Tantangan Pengembangan Formulasi Obat untuk Pediatrik Per Oral yang Enak dan Nyaman (1)

Pengembangan obat-obatan pediatrik sangat menantang. Ini diakui oleh European Paedriatic Formulation Initiative (EuPFI), sebuah kelompok yang terdiri dari para ahli formulasi pediatrik yang terutama dari industri, akademisi, dan farmasi klinik. EuPFI didirikan pada 2007 dengan tujuan meningkatkan kepedulian terhadap isu-isu formulasi pediatrik. Area fokus terkini dari kelompok ini termasuk eksipien, pengujian rasa, perangkat penghantaran untuk pemberian obat-obatan, dan penyiapan sediaan.

Skema pengembangan menggambarkan perbedaan antara proses pengembangan obat untuk dewasa dan anak-anak. Sejak Regulasi Pediatrik yang baru mulai berlaku dalam Uni Eropa pada Januari 2007 (EMEA, 2006), Paedriatic Investigation Plan (PIP) mensyaratkan bahwa strategi produk obat pediatrik membutuhkan persetujuan  Komite Pediatrik EMEA pada awal tahap pengembangan (selambat-lambatnya diselesaikan relevan dengan studi farmakokinetik manusia pada dewasa). Pada tahap awal pengembangan ini, hanya sedikit data yang mungkin tersedia sebagai panduan pengembangan formulasi pediatrik. Data rasa biasanya tidak akan tersedia pada waktu mendaftarkan ke PIP, dan dosis pediatrik final mungkin belum ditetapkan sampai berikutnya dalam program pengembangan. Oleh karena itu, beberapa informasi tentang pilihan sediaan pediatrik, yang pemilihannya akan dipengaruhi oleh potensi penutupan rasa dan palatibilitas (enak dan nyaman) mungkin dibatasi dalam PIP.

Tantangan yang terkait dengan obat dan pengembangan formulasi

Selama awal pengembangan obat baru yang ditujukan untuk pemberian rute oral, perhatian utama adalah pada kesesuaian sifat campuran untuk sediaan orang dewasa, dengan tujuan pengembangan formulasi tablet atau kapsul. Meskipun sediaan solid diterima secara luas oleh anak-anak yang lebih tua (older children) dan remaja, anak-anak yang lebih muda (younger children) dan perawat mereka cenderung lebih suka formulasi likuid (CHMP, EMEA, 2006).

Rasa obat tidak diperhatikan ketika mulai menemukan senyawabaru untuk pengembangan. Alasannya adalah:

• Kriteria seleksi yang paling relevan adalah keamanan, tolerabilitas, dan efikasi senyawa yang didasarkan pada pengujian nonklinik, stabilitas dan kristalinitas
• Sediaan orang dewasa rasanya bisa dengan mudah ditutupi menggunakan enkapsulasi atau teknik penyalutan selaput (film coating), jika diperlukan.
• Teknik untuk penapisan awal rasa senyawa dengan data toksisitas yang terbatas kurang kuat dan kurang handal (reliable). Diperlukan beberapa teknik yang efisien dan pembiayaan yang efektif dalam rangka untuk memungkinkan penilaian terhadap jumlah senyawa yang relatif banyak dan formulasi pada tahap pengembangan di mana tingkat erosi sangat tinggi.
• Pemahaman terkini tentang hubungan struktur-rasa suatu molekul aktif secara farmasetika terbatas

Namun demikian, banyak obat yang sangat pahit, dan sebagai akibat dari uraian di atas, rasa yang kemudian sering ditemukan menjadi tidak enak selama pengembangan sediaan pediatrik. Teknik prediksi rasa secara in vitro dan in vivo seperti teknologi lidah elektronik dan model hewan menunjukkan beberapa awalan yang menjanjikan dan optimalisasi teknik-teknik ini harus terus didorong. Menilai sifat rasa obat pada tahap awal bisa memfasilitasi aktivitas pengembangan produk obat selanjutnya.

Selain itu, karakteristik kelarutan molekul mungkin tidak ideal untuk sediaan likuid yang lebih dipilih oleh anak-anak yang muda (young children). Senyawa dengan kelarutan tinggi sulit ditutupi rasanya dalam sediaan likuid, karena senyawa seperti ini tidak bisa diformulasi dengan mudah menjadi suspensi. Bahkan suspensi senyawa dengan kelarutan buruk dapat menunjukkan karakteristik palatabilitas yang buruk jika jumlah obat yang terlarut kecil melebihi ambang rasa manusia, atau jika rasa di mulut dikompromikan oleh zat obat yang disuspensikan.

Referensi: Anne Cram, Jörg Breitkreutz, Sabine Desset-Brèthes, Tony Nunn, Catherine Tuleu, 2009, Challenges of Developing Palatable Oral Paediatric Formulations, International Journal of Pharmaceutics 365, 1-3.

Sedikit tentang Thiomer: Generasi Baru Polimer Mukoadhesif

Konsep mukoadhesi mulai dikenal pada tahun 1980-an, sejumlah percobaan dilakukan untuk meningkatkan sifat adhesif suatu polimer. Percobaan-percobaan ini antara lain dengan menggunakan poli (etilen glikol) yang linier sebagai
promotor adhesi untuk hidrogel, netralisasi polimer ionik, mukoadhesi dengan proses hidrasi yang disesuaikan, dan pengembangan konjugat polimer-adhesin yang membuat suatu ikatan spesifik terhadap epithel. Bagaimanapun, semua sistem ini didasarkan pada bentuk ikatan nonkovalen seperti ikatan hidrogen, gaya Van der Waal’s, dan interaksi ionik. Berdasarkan ikatan ini, mereka hanya menyediakan mukoadhesi yang relatif lemah, dalam beberapa kasus tidak mencukupi untuk menjamin lokalisasi sistem penghantaran obat pada tempat target yang diberikan. Oleh karena itu, polimer mukoadhesif dalam beberapa kasus tidak efektif sebagai lem farmasetik. Sebuah anggapan generasi baru polimer mukoadhesif adalah polimer ter-thio-lasi atau thiomer yang ditandai. Kontras dengan polimer mukoadhesif yang sudah mapan, polimer-polimer baru ini mampu membentuk ikatan kovalen.

Struktur jembatan yang umumnya banyak dihadapi dalam sistem biologi-ikatan disulfida telah ditemukan sebagai adhesi kovalen polimer terhadap lapisan gel mukosa.

Thiomer adalah basis polimer mukoadhesif, yang menunjukkan hubungan rantai samping thiol. Berdasarkan reaksi pertukaran thiol/disulfida dan/atau proses oksidasi sederhana, ikatan disulfida terbentuk antara beberapa polimer dan subdomain kaya-cistein dari mukus glikoprotein. Oleh karena itu, thiomer menyerupai mekanisme alami pelepasan mukus glikoprotein, yang juga terikat secara kovalen dalam lapisan mukus dengan pembentukan ikatan disulfida.

Bentuk sediaan berdasarkan thiomer:

1. Mikropartikel dan nanopartikel. Mikropartikel dan nanopartikel memiliki ukuran partikel yang kecil, mereka menunjukkan waktu tinggal di gastrointestinal lebih lama meskipun tanpa beberapa sifat mukoadhesif dengan berdifusi ke dalam lapisan gel mukus.
2. Tablet Matrix. Tablet matrix mukoadhesif berguna untuk intraoral, peroral, okular, dan vaginal-penghantaran lokal atau sistemik. Terkait dengan sifat cross-linking in situ thiomer, sifat kohesif dan juga stabilitas matrix pembawa yang mengembang dapat dijamin.
3. Gel. Gel mukoadhesif berguna dalam kasus intraoral, vaginal, nasal, dan penghantaran okular. Lebih jauh, bagaimanapun, formulasi gel mukoadhesif tidak dapat tercapai maksimal, karena sifat adhesif sebagai sistem penghantaran yang sering tidak terpenuhi. Kentungan besar menggunakan thiomer dalam formulasi gel terlihat tidak hanya dalam mukoadhesif mereka tetapi juga dalam sifat gelling-in situ mereka.
4. Formulasi Likuid. Thiomer menunjukkan stabil ketika disimpan dalam bentuk kering. Dalam larutan berair; bagaimanapun, mereka menunjukkan membentuk ikatan disulfida dalam suatu penanda tergantung-pH. Karena instabilitas dalam larutan berair, thiomer belum banyak digunakan dalam formulasi likuid.

Modifikasi kimia polimer mukoadhesif yang sudah mapan melalui derivatisasi dengan beberapa reagen yang berhubungan dengan fungsi sulfhydryl menyebabkan perbaikan yang dramatis dalam sifat polimer. Sifat mukoadhesif dan sifat kohesif menjadi lebih kuat. Lebih jauh, polimer ter-thio-lasi menunjukkan sifat gelling-in situ. Ke depan, efikasi generasi baru polimer mukoadhesif ini dapat didemonstrasikan dengan beberapa studi in vivo dalam spesies yang berbeda dalam mukosa gastrointestinal, nasal, dan okular.

Referensi:

MP Wagh, OU Joshi, JS Patel, and VR Jain, 2009, Thiomers: A New Generation of Mucoadhesive Polymers, Research J. Pharm. and Tech.2 (2): April-June.

Sekilas tentang Self-assembling Nanopartikel Chitosan/Poly-γ-Glutamic Acid untuk Penghantaran Obat Tertarget

Nanopartikel self-assembling dibuat dengan proses gelasi ionotropik antara γ-PGA terfolat dan chitosan rantai lurus yang dilabeli secara fluoresensi.  Sejumlah cairan γ-PGA-FA (0.3 mg/mL, pH 9.0) ditambahkan (1 ml/5 s) ke dalam larutan CS-FITC (0.3 mg/mL, pH 4.0) pada kondisi pengadukan secara kontinu, terbentuklah sebuah sistem koloid (transmitan 75% pada λ 500 nm, pH 7.4), yang tetap stabil pada temperatur ruang selama beberapa pekan pada pH fisiologis.

Untuk menilai kesesuaian nanosystem Chitosan/Poly-γ-Glutamic Acid untuk penghantaran obat, kita perlu menggabungkan komponen tambahan untuk dapat menuju target sel kanker-spesifik dan deteksi uptake seluler. Sebagai bagian target, dipilih vitamin FA (folic acid), yang memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor folat yang diekspresikan secara berlebih dalam sejumlah sel epithel dan sel kanker myeloid.

Transmission electron microscope (TEM) A JEOL2000 FX-II digunakan untuk mengkarakterisasi ukuran dan morfologi nanopartikel kering. Sampel untuk analisis TEM diperoleh dengan penetesan dispersi koloid yang mengandung nanopartikel ke dalam kisi tembaga yang disalut karbon. Nanopartikel ini kering pada temperatur ruang. Diameter rata-rata dan distribusi ukuran diperoleh menggunakan program SPSS 11.0.

Sampel untuk atomic force microcopy (AFM) dibuat dengan penuangan suspensi nanopartikel (0.1 mg/mL) pada sebuah kaca; lalu kering di bawah kondisi vakum. Nanopartikel dianalisis pada perangkat WITec alpha300 A/R menggunakan mode pengetapan.

Diameter hidrodinamis nanopartikel (0.1–1 mg/mL) diukur menggunakan fotometer BI-200SM Brookhaven Research laser  light scattering yang dilengkapi dengan suatu laser Nd/YAG solid-state yang dioperasikan pada panjang gelombang λ0=532 nm. Pengukuran ukuran rata-rata nanopartikel ditentukan pada 25°C dengan sudut deteksi 90° dalam kuvet kuarsa silinder yang homogen secara optis. Setiap sampel diukur triplo, dan dihitung data rata-ratanya.

Mobilitas elektrokinetik nanopartikel diukur pada 25°C dengan alat Malvern Nanosizer Nano-ZS. Sampel diukur tiga kali dan dihitung data rata-ratanya.

Hasil analisis menunjukkan bahwa nanosystem CS-FITC/γ-PGA-FA terdiri dari partikel sferis dengan permukaan yang halus, baik dalam lingkungan berair maupun dalam kondisi kering. Mikrograf TEM menunjukkan rentang ukuran 30–160 nm dengan nilai rata-rata 67.8 nm.

Kesimpulannya, hasil pengujian toksisitas in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa kedua tipe nanopartikel (CS-FITC/γ-PGA dan CS-FITC/γ-PGAFA) adalah nontoxic, sehingga sistem CS/γ-PGA dapat digunakan untuk pemberian sistemik. Toksisitas nanosystem CS/γ-PGA ditentukan pada cultured cells dan pada beberapa hewan.
Dua jenis nanopartikel chitosan/poly-γ-glutamic acid yang dilabel secara fluoresensi diuji mengikuti:
(a) kontrol “nontargeted”, CS-FITC/γ-PGA γ-PGA tidak dikonjugasi dengan folat) dan (b) “targeted” partikel CS-FITC/ γ-PGA-FA (γ-PGA dikonjugasi dengan folat).

Data kuantitatif yang diperoleh menunjukkan bahwa partikel “targeted” yang diinternalisasikan ke dalam sel lebih cepat secara signifikan dan akumulasi total partikel-partikel ini secara substansi lebih tinggi dalam sel kanker jika dibandingkan dengan partikel “nontargeted”.

Referensi:

Zsolt Keresztessy, Magdolna Bodnár, Elizabeth Ber, István Hajdu, Min Zhang, John F. Hartmann, Tamara Minko, and János Borbély, 2009, Self-assembling chitosan/poly-γ-glutamic acid nanoparticles for targeted drug delivery, Colloid Polym Sci (2009) 287:759–765

Sekelumit tentang Toksisitas Polimer terkait dengan Masa Depan Terapi Polimer

Penggunaan polimer dalam dunia medis merupakan bukan sesuatu yang baru. Pada abad ke-21 kita mulai menyaksikan pergeseran paradigma dalam praktek medis. Penggunaan  bahan polimer biomedis (misalnya prostesis, peralatan medis,  lensa kontak, bahan gigi, dan eksipien farmasi) cukup eksis pada abad terakhir, polimer-based medicines sintesis mulai memasuki penelitian klinis secara rutin selama dua dekade terakhir.

Apalagi terkait dengan penerapan nanoteknologi ke depan dalam pengobatan, yang sering dikenal dengan istilah “nanomedicine”, peranana polimer sangat signifikan. Bahkan, belakangan mulai dirintis riset tentang penggunaan polimer sebagai salah satu pendekatan terapi pengobatan, yang kemudian dikenal dengan “terapi polimer”

Ketika memulai desain konjugat polimer-obat baru pada tahun 1970, Duncan dan timnya melibatkan suatu pendekatan sistematis untuk:
1. Seleksi pembawa polimerik yang sesuai untuk digunakan
2. Membantu mengoptimiskan desain konjugat yang sesuai untuk percobaan klinik awal.
Pendekatan yang sama digunakan untuk mengevaluasi polimer-polimer baru lain sebagai pembawa potensial, sebagai contoh alginat, chitosan, dan famili dendrimer.

Beberapa pembawa polimerik baru yang diajukan untuk pemberian secara parenteral harus non-toxic dan non-imunogenik. Lebih dari itu, pembawa polimerik tersebut haru menunjukkan suatu distribusi yang merata dalam tubuh yang sesuai dengan jaringan target, baik untuk tempat terapetik yang diinginkan dan jauh dari tempat toxisitasnya. Polimer seharusnya biodegradable.

Hasil yang diperoleh dari pengujian in vitro seharusnya digunakan sebagai penuntun apakah evaluasi in vivo preliminer untuk polimer dibenarkan secara etika. Hal ini seharusnya ditekankan bahwa hasil yang diperoleh dalam beberapa pengujian in vitro dipengaruhi sangat kuat oleh:
- berat molekul polimer (dan polidispersitas)
- tipe-sel yang digunakan, jangka-waktu inkubasi, dan pengujian
- kondisi yang digunakan (seperti media±serum, kontrol-pH media dll)
- ketidakmurnian dalam sampel polimer (misal residu pelarut)

Penting untuk diperhatikan bahwa polimer-polimer yang digunakan untuk konjugasi bioaktif obat dan protein menunjukkan bioaktivitas yang minim. Polimer seperti dextrin, PVP, dan kopolimer HPMA menunjukkan sitotoksisitas yang kecil.

Ketika mengembangkan metodologi skrining preklinis inovatif untuk polimer-polimer baru (atau konjugat terapetik mereka) baik sebagai pengujian biomarker, atau sebagai  teknik profiling metabolisme/farmakokinetik baru, hal ini penting untuk memahami secara penuh apakah ditemukan korelasi in vitro-in vivo-clinical yang bermakna atau tidak.

Referensi:

Rogério Gaspar and Ruth Duncan, 2009, Polymeric carriers: Preclinical safety and the regulatory implications for design and development of polymer therapeutics, Advanced Drug Delivery Reviews 61 (2009) 1220–1231.

Interaksi Partikel yang Terlibat dalam Dispersi Aerosol Campuran Interaktif Terner

Pada artikel penelitian ini peneliti bertujuan untuk menguji deposisi obat in vitro dari campuran interaktif terner dan meneliti mekanisme aksi komponen terner dalam serbuk kering aerosol.

Dalam studi ini, campuran terner didefinisikan sebagai campuran interaktif yang mengandung partikel obat, pembawa laktosa kasar dan tambahan komponen eksipien. Meskipun laktosa telah dihadirkan sebagai pembawa kasar dalam campuran biner, penambahan laktosa termikronisasi dipertimbangkan untuk membuat campuran terner. Glukosa termikronisasi digunakan sebagai alternatif komponen terner. Faktor-faktor yang diuji termasuk tipe pembawa, tipe komponen terner, dan konsentrasi pembawa.

Campuran interaktif terner yang dibuat terdiri dari salbutamol sulfat (SS), pembawa laktosa kasar, dan laktosa mikronize (ML) atau glukosa mikronize (MG).

Mekanisme aksi komponen terner pada deposisi obat diteliti dengan pengujian interaksi partikel dalam formulasi serbuk menggunakan tiga metode. Pertama, urutan pencampuran komponen terner diuji. Kedua, penentuan bersamaan deposisi obat dan eksipien yang diaktifkan melalui pengujian interaksi partikel antara obat dan partikel eksipien halus (intrinsik atau secara eksternal ditambahkan dalam partikel terner). Deposisi obat dan eksipien aerosol diuji secara in vitro menggunakan suatu twin-stage impingier (TSI) pada kecepatan 60 L/menit dengan suatu unit peralatan Rotahaler. Ketiga, sifat adhesi permukaan pembawa laktosa ditentukan menggunakan teknik pemeriksaan koloid atomic force microscope (AFM)

Material yang digunakan dalam penelitian ini adalah: Salbutamol sulfat termikronisasi (SS) (Glaxo Ellcome, Australia) sebagai model obat. Lima grade pembawa laktosa kasar yang digunakan: Superfine (SF), 100 Mesh (100 M) (New Zealand Milk Products Pty. Ltd., Australia); dan Pharmatose DCL 11 (DCL 11), Pharmatose 125 Mesh (125 M), dan Pharmatose 325 Mesh (325 M) (DMV International, Belanda). Komponen terner terdiri dari laktosa termikronisasi (ML) (Microfine, Borcula Whey Products Ltd., UK) atau glukosa termikronisasi (MG) (Ajax Chemicals, Australia) disiapkan dengan jetmilling (Chrispo jetmill 75P).

Emitted fraction (EF) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang dihantarkan dari inhaler, dinyatakan sebagai persentase dosis perolehan kembali. Fine particle mass (FPM) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang terdeposit dalam tahap 2. Fine particle fraction (FPF) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang terdeposit dalam tahap 2, dinyatakan sebagai persentase dosis terpancarkan. Analisis statistik dilakukan menggunakan analisis variansi (Anova) satu arah. (Sigmastat, Jandel Scientific, CA) pada tingkat signifikansi 5%. Beberapa perbandingan dikerjakan menggunakan tes Tukey. Namun, randomisasi campuran serbuk tidak bisa diterapkan.

EF dari campuran terner tergantung pada jenis pembawa (p<0,05). EF yang lebih tinggi diperoleh dari campuran DCL 11, ini disebabkan ukuran pembawa yang lebih besar dan kebulatan pembawa meningkatkan fluidisation dan entrainment akibat sifat alir yang lebih baik. Tidak teramati adanya perbedaan EF antara campuran biner dan campuran terner. EF campuran terner tidak tergantung dari jenis komponen terner atau urutan pencampuran.

Partikel halus fraksi (FPF) dari campuran terner tergantung pada jenis pembawa (p<0,05), konsentrasi terner (p<0,05), dan jenis komponen terner (p <0,05). Campuran terner menghasilkan FPF lebih tinggi daripada campuran biner untuk semua pembawa, kecuali SF. Selain dari campuran SF, peningkatan konsentrasi terner meningkatkan FPF. FPF yang tinggi diperoleh dari campuran biner dan terner yang berisi pembawa SF, ini karena ukuran pembawa yang lebih kecil dan peningkatan proporsi partikel halus meningkatkan FPF. Nilai FPF lebih rendah diperoleh dari campuran DCL 11 karena ukuran pembawa yang lebih besar besar dan proporsi partikel halus yang lebih kecil. Menariknya, peningkatan konsentrasi terner umumnya meningkatkan FPF ke tingkat maksimal (sekitar 40%), mirip dengan yang diperoleh untuk campuran SF.

Efisiensi agregasi piranti inhaler menggambarkan FPF yang diperoleh. Penggunaan suatu piranti inhaler dengan efisiensi deagregasi yang lebih besar mungkin lebih meningkatkan FPF dari campuran terner.

FPF lebih tinggi diperoleh dengan menambahkan SS terhadap pra-blended kasar dan laktosa termikronisasi, ini disebabkan oleh pendudukan pembawa active sites oleh komponen terner.

Teknik pemeriksaan koloid AFM memungkinkan pengukuran langsung karakteristik adhesi pada permukaan pembawa sebelum dan sesudah penambahan partikel terner (ML atau MG). Partikel terner yang dicampur dengan SF dan pembawa 325 M menggunakan teknik pencampuran yang sama yang digunakan untuk campuran interaktif untuk studi aerosol, tanpa penambahan SS. Pengukuran langsung adhesi pada permukaan pembawa laktosa sebelum dan sesudah penambahan komponen terner oleh AFM menunjukkan adanya distribusi log-normal gaya adhesi.

Peningkatan kekuatan adhesi teramati pada permukaan pembawa setelah penambahan komponen terner adalah mungkin disebabkan oleh energi permukaan yang lebih tinggi dari lekatan partikel ML atau MG yang diproduksi oleh energi-tinggi penumbukan. Pelengkap partikel termikronisasi ini ke permukaan pembawa dapat menyediakan situs energi-tinggi adhesi, dengan adhesi yang lebih tinggi diamati sebagai konsentrasi dari partikel melekat yang meningkat.

Pengisian triboelectric mungkin terjadi selama proses pencampuran karena meningkatkan kontak partikel, mengakibatkan peningkatan kekuatan elektrostatik dan gaya adhesi lebih tinggi pada permukaan pembawa; namun, beberapa kehilangan pengisi kemungkinan telah terjadi sebelum pengukuran adhesi.

Peningkatan kekasaran permukaan yang disebabkan oleh partikel halus yang melekat pada permukaan pembawa dapat berkontribusi terhadap adhesi yang lebih tinggi, karena meningkatnya area kontak antara probe dan permukaan.

Studi sebelumnya menyarankan bahwa efek komponen terner pada peningkatan dispersi obat dapat dijelaskan oleh kejenuhan situs aktif pada permukaan pembawa oleh komponen terner, sehingga memungkinkan detasemen partikel obat lebih mudah. Namun, hasil yang diperoleh dalam penelitian ini menggunakan campuran interaktif yang berisi SS sebagai model obat pada konsentrasi lebih tinggi daripada formulasi komersial tidak sepenuhnya konsisten dengan mekanisme ini karena beberapa alasan berikut.

Pertama, agar saturasi active sites terjadi, beberapa partikel laktosa dan glukosa terner diperlukan untuk menempati sites adhesi energi-tinggi ini pada permukaan pembawa di tempat partikel obat. Dengan demikian, urutan pencampuran seharusnya mempengaruhi FPF karena baik partikel halus laktosa/glukosa atau partikel obat akan terikat pada situs energi-tinggi pada permukaan pembawa laktosa yang tergantung pada fraksi yang dicampur pertama. Namun, dalam studi ini, FPF diperoleh untuk campuran terner 5% SS-5% ML-325 M adalah tidak tergantung urutan pencampuran.

Kedua, saturasi active sites pada pembawa laktosa oleh komponen terner diusulkan untuk meninggalkan lowadhesion/passive sites  untuk adhesi obat; namun studi AFM menunjukkan bahwa energi permukaan situs adhesi lebih tinggi pada permukaan pembawa setelah penambahan laktosa terner halus dan partikel glukosa. Karakteristik adhesi permukaan meningkat dengan peningkatan konsentrasi partikel halus laktosa dan glukosa dan peningkatan karakteristik adhesi permukaan kemungkinan besar dikaitkan dengan kehadiran partikel halus terner. Partikel SS akan mungkin terkait dengan energi tinggi, partikel halus terner daripada situs energi yang rendah pada permukaan pembawa.

Ketiga, kehadiran SS dalam campuran biner diamati meningkat dalam FPM laktosa dibandingkan dengan pembawa laktosa saja. FPM laktosa meningkat dari 370 sampai 460 ug dan 70-120 ug untuk SF dan pembawa 325 M, masing-masing. Kehadiran SS karena itu mengusir laktosa halus intrinsik dari pembawa mungkin dengan menduduki situs adhesi pembawa yang lebih disukai atau oleh beberapa interaksi antara laktosa halus dan partikel SS. Pengamatan ini tidak konsisten dengan saturasi situs aktif karena laktosa halus intrinsik akan diharapkan untuk menduduki situs aktif permukaan pembawa, meninggalkan passive sites untuk adhesi SS.

Kepastian mekanisme yang mana penambahan partikel pembawa halus meningkatkan FPF obat dalam formulasi serbuk kering ini tidak meyakinkan. Beberapa pengamatan dari penelitian ini tidak konsisten dengan kejenuhan active sites. Hasil studi ini belum mampu mendefinisikan secara jelas di mana komponen terner meningkatkan dispersi obat, sehingga diajukan hipotesis yang melibatkan adhesi kompetitif dan multilayer.

Adhesi kompetitif dan proses redistribusi, yang sebelumnya ditampilkan untuk mempengaruhi homogenitas dan segregasi obat dalam campuran interaktif terner, dapat memberikan penjelasan untuk pengamatan dalam studi ini dan studi sebelumnya. Adhesi kompetitif menggunakan konsep distribusi konstan untuk menentukan interaksi material dengan bahan lain yang ada dalam campuran serbuk. SS dapat didistribusikan antara partikel pembawa besar dan partikel eksipien halus untuk menghasilkan sebuah campuran kesetimbangan dimana SS berhubungan dengan sites pada permukaan pembawa besar dan dengan sites pada partikel eksipien halus. Selain itu, tingkat saturasi permukaan dapat mempengaruhi proses dispersi. Pada konsentrasi obat tinggi dan eksipien halus, kemungkinan bahwa sites adhesi permukaan jenuh dan proses adhesi mungkin lebih kompleks, melibatkan agregasi dan pembentukan multilayer. Pada kenyataannya, SEM dalam studi ini secara jelas menunjukkan jaringan partikel multilayer pada permukaan partikel pembawa besar. Keterkaitan dengan multilayer, mungkin terdiri dari obat dan partikel eksipien halus, yang memungkinkan obat yang lebih besar lepas dari permukaan pembawa karena peningkatan massa detachment. Namun demikian, hipotesis ini membutuhkan pengujian lebih lanjut.

 Referensi: Margaret D. Louey and Peter J. Stewart, 2002, Particle Interactions Involved in Aerosol Dispersion of Ternary Interactive Mixtures, Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 10, October 2002