Saatnya Kampus-kampus di Indonesia Berbenah

September 19, 2016

Pada periode akhir tahun 1970-an hingga awal tahun 1990-an, dosen-dosen ITB, UGM, dan UI banyak diperbantukan mengajar di kampus-kampus di Malaysia, yang kebetulan waktu itu Malaysia sedang membangun dunia perguruan tingginya. Mereka mendatangkan dosen-dosen dari Indonesia dan menyekolahkan putra-putri terbaiknya untuk studi lanjut (S2 dan S3, bahkan postdoctoral) di Inggris. Namun kini, kurang lebih satu dekade ke belakang ini, perguruan tinggi Malaysia sudah tidak lagi melirik perguruan tinggi Indonesia, mereka melesat meninggalkan kita. Berdasarkan data Scimago Journal and Country Rank (2015), Indonesia berada di peringkat 57 sedangkan Malaysia di berada di peringkat 35. Peringkat Malaysia ada kemungkinan akan naik lagi mengingat dosen-dosennya sangat produktif dalam menghasilkan publikasi di jurnal internasional bereputasi.

Produktivitas dosen dalam menghasilkan publikasi di jurnal internasional bereputasi ini menurut penulis tidak semata-mata karena faktor internal dari diri dosen itu sendiri. Indonesia telah memiliki banyak dosen lulusan luar negeri yang tidak kalah pandai jika dibandingkan dengan dosen-dosen Malaysia. Sebaran negara tempat dosen-dosen Indonesia menimba ilmu pun cukup merata di hampir seluruh penjuru dunia, berbeda dengan Malaysia yang cenderung banyak di negara-negara persemakmuran Inggris. Dosen-dosen Indonesia yang lulusan luar negeri pun sudah cukup familiar dengan publikasi di jurnal internasional bereputasi, mengingat hal itu menjadi syarat utama mereka dalam meraih derajat kelulusan studinya.

Jumlah dosen Indonesia lulusan luar negeri semakin banyak seiring dana beasiswa pendidikan Indonesia (BPI) yang digulirkan oleh LPDP. Dengan memiliki dosen lulusan luar negeri yang banyak seharusnya jumlah publikasi Indonesia di jurnal internasional bereputasi pun banyak, namun kenyataannya belum seperti yang diharapkan. Hal ini mengindikasikan harus ada yang diperbaiki dalam sistem pendidikan tinggi di Indonesia. Perlu dipikirkan dan dirancang sistem dan program sedemikian rupa supaya produktivitas publikasi dosen-dosen Indonesia di jurnal internasional bereputasi semakin tinggi, peringkat kampus-kampus Indonesia semakin bagus, iklim riset dan inovasi di Indonesia semakin baik sehingga nama Indonesia diperhitungkan oleh negara lain di dunia.

Strategi dan program ini seyogyanya dibuat dan dirancang secara matang dan dibuat secara berkesinambungan. Beberapa waktu lalu sempat ramai di media massa tentang wacana mendatangkan “rektor asing” ke Indonesia sebagai salah satu upaya untuk meningkatkan reputasi dan memperbaiki kinerja kampus di Indonesia. Hal ini menurut penulis agak ironi jika melihat banyaknya jumlah dosen Indonesia lulusan luar negeri dan banyaknya putra-putri terbaik bangsa yang “terpaksa” mengabdikan dirinya di kampus negara lain.

Indonesia memiliki banyak putra-putri terbaik bangsa yang brilian dan kepakarannya mendunia, sudah selayaknya orang-orang ini diberdayakan dan diberi kesempatan mengabdikan dan mendarma baktikan kemampuannya untuk kemajuan bangsa ini tercinta. Seperti halnya Malaysia yang saat ini menggunakan sumber daya lokal mereka untuk mengembangkan dan memajukan dunia pendidikan tingginya.

Yang perlu dipertimbangkan juga adalah bagaimana caranya supaya kampus-kampus di Indonesia dapat memperbaiki diri dan mengembangkan kampusnya hingga benar-benar layak disebut bertaraf internasional. Penulis sepakat dengan kebijakan LPDP yang memperbesar kuota BPI menjadi 60% untuk  studi lanjut di kampus dalam negeri, dengan harapan kampus-kampus di dalam negeri dapat berbenah. Pembenahan kampus ini dapat dilakukan antara lain dengan peningkatan fasilitas laboratorium penelitian di kampus, peningkatan akses ke jurnal internasional, peningkatan dana riset terutama untuk kolaborasi riset internasional, peningkatan dana perkuliahan sehingga memungkinkan kampus di Indonesia bertukar pengalaman belajar dan mengajar dengan kampus lain di luar negeri, dan lain-lain.

Menurut penulis pengalihan dana beasiswa luar negeri ke pembenahan kampus di dalam negeri sangat perlu dilakukan supaya secara lembaga, dunia kampus kita ikut membesar dan menjadi lebih baik. Dengan model beasiswa studi lanjut ke luar negeri, Indonesia relatif inferior terhadap negara tempat studi lanjut dan biayanya juga relatif besar. Agak sedikit berbeda ketika dana tersebut sedikit dialihkan untuk peningkatan riset kolaborasi internasional, dosen kita dapat melakukan penelitiannya selama sekian bulan di kampus di luar negeri yang sifatnya relatif sejajar sehingga nama kampus dan nama negara Indonesia tidak terlalu inferior. Sesekali dosen Indonesia magang di kampus lain di luar negeri sehingga dosen Indonesia yang dapat merasakan atmosfer akademik di luar negeri semakin banyak, harapannya dapat dikembangkan di kampusnya setelah program magang selesai.

Yang paling utama dan menjadi pijakan untuk pengembangan dunia riset dan inovasi di kampus-kampus di Indonesia adalah peningkatan fasilitas penelitian. Saat ini alat-alat dan laboratorium penelitian yang ada di kampus-kampus di Indonesia relatif sangat jauh tertinggal jika dibandingkan dengan negara-negara lain (termasuk Malaysia), padahal untuk dapat menghasilkan penelitian-penelitian yang bagus dan bereputasi sangat tergantung terhadap alat dan laboratorium yang digunakan. Banyak dosen-dosen yang baru lulus dari luar negeri gagap ketika tiba di Indonesia melihat kondisi laboratorium penelitiannya.

Dengan berbenahnya kampus-kampus di Indonesia, kita berharap dunia perguruan tinggi Indonesia menjadi lebih baik dan disegani di tataran dunia. Ketika kampus-kampus Indonesia benar-benar bertaraf internasional, kita akan cukup percaya diri bersaing dengan kampus-kampus dari negara lain sehingga orang-orang Indonesia tidak perlu jauh-jauh berkuliah di negeri orang bahkan kita dapat mendatangkan warga negara asing untuk berlomba-lomba kuliah di Indonesia. Dosen-dosen Indonesia dapat meningkatkan kapasitas dan kapabilitasnya dengan program-program kursus/pelatihan singkat di luar negeri, kolaborasi riset dengan kampus lain di luar negeri, dan mengikuti program postdoctoral di luar negeri. Kalaupun ada dosen/orang Indonesia yang studi lanjut (S2 atau S3) ke luar negeri memang semata-mata karena tidak ada kampus di Indonesia yang mampu memfasilitasi terkait studi lanjutnya tersebut.


PLGA (Poly lactic-co-glycolic acid) sebagai Penghantar Obat Terkendali yang Biodegradable

September 19, 2016

Sejumlah penelitian telah dilakukan pada penghantaran obat dengan polimer-polimer biodegradable sejak pengenalan mereka sebagai perangkat bedah yang bioresorsible sekitar tiga decade lalu. Diantara semua biomaterial, aplikasi polimer biodegradable poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) menunjukkan potensi yang besar sekali sebagai suatu pembawa penghantaran obat dan sebagai kerangka untuk rekayasa jaringan. PLGA adalah suatu golongan polimer biodegradable yang sudah disetujui oleh FDA (FDA-approved) yang secara fisik kuat dan sangat biocompatible dan telah dikaji secara ekstensif sebagai perangkat penghantaran untuk obat, protein, dan berbagai macam makromolekul seperti DNA, RNA, dan peptide. PLGA paling popular di antara sekian polimer biodegradable yang ada karena pengalaman kliniknya yang panjang, memiliki karakteristik degradasi yang menyenangkan, dan kemungkinan untuk penghantaran obat yang berkelanjutan. Literature terkini menunjukkan bahwa degradasi PLGA dapat diterapkan untuk pelepasan obat berkelanjutan pada dosis yang diinginkan dengan implantasi tanpa prosedur pembedahan. Bahkan, sangat dimungkinkan untuk menyesuaikan sifat fisik secara keseluruhan matriks polimer-obat dengan mengendalikan parameter-parameter yang relevan sepeti berat molekul polimer, rasio lactide terhadap glycolide dan konsentrasi obat untuk mencapai dosis yang dikehendaki dan interval pelepasan bergantung pada jenis obat. Meskipun demikian, potensi toksisitas dari dosis yang berlebih (dose dumping), pelepasan yang inkonsisten dan interaksi obat-polimer memerlukan evaluasi yang detail.

Material biodegradable adalah material yang berasal dari alam atau sintetis dan terdegradasi in vivo, baik secara enzimatis atau non-enzimatis atau keduanya, menghasilkan biocompatible, aman secara toksikologi by-products yang selanjutnya dieliminasi oleh jalur metabolic normal. Jumlah material yang dapat digunakan di dalam atau sebagai tambahan (adjuncts) dalam penghantaran obat terkendali meningkat secara dramatis lebih dari satu decade ke belakang. Kategori dasar biomaterial yang digunakan dalam penghantaran obat dapat diklasifikasikan secara luas sebagai (1) polimer biodegradable sintetis, yang termasuk material-material relative hidrofobik seperti asam α-hidroksi (suatu golongan termasuk poly lactic-co-glycolic acid, PLGA), polianhidrida, dan yang lain, dan (2) polimer yang terjadi secara alami, semacam gula kompleks (hyaluronan, kitosan) dan inorganic (hidroksiapatit). Jumlah material yang digunakan dalam penghantaran obat meningkat akibat beragamnya penyakit, rentang dosis dan kebutuhan khusus yang harus diterapkan. Biokompatibilitas sangat penting, namun biokompatibilitas bukan suatu sifat intrinsic suatu material, tapi tergantung pada lingkungan biologi dan tolerabilitas yang ada sehubungan dengan interaksi jaringan-obat-polimer.

Polyester PLGA adalah kopolimer poly lactic acid (PLA) dan poly glycolic acid (PGA). Poly lactic acid mengandung suatu asimetris α-karbon yang digambarkan sebagai bentuk D atau L dalam stereokimia klasikal dan terkadang sebagai bentuk R dan S, masing-masing. Bentuk enantiomer dari polimer PLA adalah poly D-lactic acid (PDLA) dan poly L-lactic acid (PLLA). PLGA biasanya akronim untuk poly D,L-lactic-co-glycolic acid di mana bentuk D- dan L- asam laktat berada pada rasio yang sama.

Sifat fisikokimia optis aktif PDLA dan PLLA hamper sama. Umumnya, polimer PLA dapat dibuat dalam bentuk yang sangat kristalin (PLLA) atau benar-benar amorf dikarenakan rantai polimer teratur. PGA batal dari setiap gugus sisi metil dan menunjukkan struktur yang sangat kristalin berbeda dengan PLA seperti yang diperlihatkan dalam Gambar 1. PLGA dapat diproses menjadi hampir semua bentuk dan ukuran, dan dapat mengenkapsulasi molekul hampir setiap ukuran. PLGA larut dalam pelarut pada umumnya termasuk pelarut terklorinasi, tetrahidrofuran, aseton atau etil asetat. Di dalam air, PLGA terbiodegradasi oleh hidrolisis ikatan esternya (Gambar 2). Kehadiran gugus sisi metil dalam PLA membuatnya lebih hidrofobik daripada PGA sehingga kopolimer PLGA kaya lactide kurang hidrofilik, kurang menyerap air dan terdegradasi lebih pelan. Disebabkan oleh hidrolisis PLGA, parameter yang biasanya dianggap sebagai deskripsi invarian dari suatu formulasi solid dapat berubah dengan waktu, seperti temperature transisi kaca/glass (Tg), kandungan lembang dan berat molekul. Efek sifat-sifat polimer ini pada laju pelepasan obat dari matriks polimer biodegradable telah dikaji secara luas. Perubahan sifat PLGA selama biodegradasi polimer mempengaruhi laju pelepasan dan degradasi molekul obat yang diinkorporasikan. Sifat fisik PLGA bergantung pada beberapa factor, termasuk berat molekul awal, rasio lactide terhadap glycolide, ukuran perangkat, terpapar terhadap air (bentuk permukaan) dan temperature penyimpanan. Kekuatan mekanik PLGA dipengaruhi oleh sifat-sifat fisik seperti berat molekul dan indeks polidispersitas. Sifat-sifat ini juga mempengaruhi kemampuan diformulasi menjadi perangkat penghantaran obat dan dapat mengendalikan laju degradasi perangkat dan hidrolisis. Studi terkini menunjukkan bahwa jenis obat juga berperan dalam laju pelepasan. Kekuatan mekanik, sifat mengembang, kapasitas mengalami hidrolisis dan selanjutnya laju biodegradasi polimer secara langsung dipengaruhi oleh derajat kristalinitas PLGA, yang selanjutnya bergantung pada jenis dan rasio molar komponen monomer individu dalam rantai kopolimer. PGA kristalin, ketika mengalami ko-polimer dengan PLA, mengurangi derajat kristalinitas PLGA dan sebagai hasilnya meningkatkan laju hidrasi dan hidrolisis. Lazimnya, kandungan PGA yang lebih tinggi mengarah ke laju degradasi yang lebih cepat dengan suatu pengecualian rasio 50:50 PLA/PGA, yang menunjukkan degradasi tercepat. Derajat kristalinitas dan titik leleh polimer secara langsung terkait dengan berat molekul polimer. Tg (glass transition temperature) dari kopolimer PLGA dilaporkan di atas temperatur fisiologis 37°C sehingga seperti kaca secala alami, lalu menunjukkan struktur rantai yang cukup kaku/rigid. Sudah dilaporkan juga bahwa Tg PLGA menurun seiring berkurangnya kandungan lactide di dalam komposisi kopolimer dan dengan penurunan berat molekul. Polimer PLGA yang tersedia secara komersial biasanya dikarakterisasi dalam term viskositas intrinsik, yang terkait langsung dengan berat molekul mereka.

Perangkat khusus penghantaran obat, yaitu PLGA, harus dapat menghantarkan obatnya dengan durasi, biodistribusi, dan konsentrasi yang sesuai untuk efek terapi yang dikehendaki. Oleh karena itu, pentingnya desain, termasuk material, geometri dan lokasi harus menginkorporasikan mekanisme degradasi dan klirens perangkat sebaik obatnya (API/active pharmaceutical ingredients). Biodistribusi dan farmakokinetik PLGA mengikuti suatu profil non-linier dan bergantung dosis (dose-dependent). Lebih jauh, kajian sebelumnya menyarankan bahwa klirens darah dan uptake oleh mononuclear phagocyte system (MPS) mungkin tergantung pada dosis dan komposisi sistem pembawa PLGA. Bahkan, autobiography seluruh tubuh dan eksperimen distribusi kuantitatif mengindikasikan bahwa beberapa formulasi PLGA, seperti nanopartikel, terakumulasi cukup cepat di dalam liver, sumsum tulang, kelenjar getah bening, limpa dan makrofag peritoneal. Degradasi pembawa PLGA cukup cepat pada tahap awal (sekitar 30%) dan nantinya lambat dibersihkan oleh respirasi di paru-paru. Untuk mengatasi keterbatasan ini, beberapa studi telah dilakukan untuk mengkaji peran modifikasi permukaan, menyarankan bahwa inkorporasi surfaktan dapat meningkatkan waktu paruh sirkulasi darah secara signifikan.

 

Referensi:

Hirenkumar K. Makadia dan Steven J. Siegel. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel). 2011 September 1; 3(3): 1377-1397.


Ramadhan Pertama di Enschede

June 21, 2016

Ramadhan 1437 H merupakan Ramadhan pertama kami di negeri rantau, di salah satu negeri di benua Eropa yang memiliki 4 musim dan cuacanya dikenal cukup fluktuatif. Di negeri van Oranje ini pula kami merasakan betapa bumi Allah memang bundar dan betapa Allah sangat luar biasa dalam menciptakan makhluk-makhluknya.

Suasana Ramadhan di sini sangat jauh berbeda jika dibandingkan dengan suasana Ramadhan di tanah air tercinta, Indonesia. Tidak ada suara-suara orang-orang yang membangunkan jamaah tatkala waktu sahur, tidak ada gelombang manusia yang mendatangi masjid, mushola, langgar, dan surau untuk melaksanakan sholat tarawih, tidak ada kumpulan jamaah di masjid yang dengan sabar menunggu datangnya waktu berbuka. Tidak ada pasar kaget yang sering muncul menjelang berbuka.

Di kota ini hanya ada dua masjid, itu pun yang satu tidak terlalu besar dan orang sering menyebutnya sebagai Masjid komunitas Turki. Yang satunya lagi masjidnya lumayan besar, orang menyebutnya Masjid komunitas Maroko. Suasana Ramadhan agak bisa kita jumpai di Masjid komunitas Maroko ini, yang paling khas bagi orang Indonesia dengan suasana Ramadhan di masjid ini adalah ketika berbuka puasa (ifthar jama’i). Suasana ifthar jama’i di sini sangat terbuka bagi siapa saja jamaah yang berminat, terdiri dari kakek-nenek, bapak-bapak, ibu-ibu, mahasiswa, mahasiswi, dan anak-anak. Jamaahnya sangat multinasional, ada yang berasal dari Maroko, Libanon, Indonesia, Pakistan, Somalia, Ethiopia, Suriah, dan lain-lain. Menu berbukanya juga sangat khas buat orang Indonesia, terutama masakan dan makanannya yang sangat kental suasana Arab-nya, yang terkadang rasanya agak terasa asing buat lidah orang Indonesia.

1 Ramadhan 1437 H bertepatan dengan tanggal 6 Juni 2016, yang masuk dalam musim panas, musim di mana di negeri ini memiliki waktu siang lebih panjang dibandingkan waktu malamnya. Konsekuensinya waktu untuk menjalani ibadah puasa akan lebih dari 12 jam, jam normal jika 24 jam dibagi dua, siang dan malam. Untuk daerah kami, Enschede, yang terletak di bagian timur Belanda waktu maghrib selama bulan Ramadhan 1437 H ini pada kisaran jam 21.50 hingga 22.00 dan waktu shubuh pada kisaran jam 03.15 hingga 03.25. Durasi total puasa sekitar 19 jam ini merupakan tantangan tersendiri buat kami. Selain harus mampu menahan lapar dan dahaga di siang hari, pada malam harinya kami harus pintar membagi waktu antara berbuka, sholat maghrib, sholat isya, sholat tarawih, sahur, dan sholat shubuh. Bagaimanapun kami tidak ingin momentum dan keberkahan bulan Ramadhan tahun ini berlalu begitu saja.

Selama hari kerja, Senin-Jumat jam 9.00 – 17.00 kami tetap beraktivitas seperti biasa di kampus, sepulang dari kampus, biasanya setelah sholat ashar kami sempatkan untuk tidur terlebih dahulu hingga menjelang berbuka. Setelah berbuka, kami lanjutkan dengan sholat maghrib, sambil menunggu waktu isya (jam 23.30) kami istirahat sejenak. Setelah sholat isya kami tidur dulu sampai sekitar jam 01.45, kami lanjutkan sholat tarawih, sahur, dan sholat shubuh pada jam 03.30. Sesudah menjalankan sholat shubuh dan tilawah kami lanjutkan dengan tidur hingga jam 7.00 supaya kami tetap bugar beraktivitas pada siang hari.

Selain lamanya waktu berpuasa, tantangan lain kami menjalankan ibadah puasa di Enschede (Belanda) pada tahun ini adalah kondisi cuaca yang relatif sangat fluktuatif. Dalam satu hari, kita bisa mengalami pergantian cuaca selama 4 kali, yaitu panas, hujan, sejuk, dan dingin. Terkadang dalam satu hari memiliki rentang suhu sangat lebar, yaitu antara 7 hingga 27°C. Alhamdulillah hingga tulisan ini dibuat, suhu belum pernah mencapai lebih dari 30°C.

Untuk dapat menikmati dan mendapatkan suasana Ramadhan seperti di tanah air, kami yang menghimpun diri dalam IMEA (Indonesian Moslem Enschede Association) mengadakan kegiatan buka bersama setiap pekan satu kali, biasanya diadakan pada hari Sabtu. Pada acara ini, diisi dengan pembacaan Al-Quran, ceramah singkat, buka bersama, dan sholat maghrib berjamaah.

Mesikpun demikian, Allah tidak akan membebani makhluk-Nya di luar batas kemampuannya (QS. Al-Baqarah ayat 286) dan setiap perintah Allah pasti bermanfaat dan memiliki banyak kebaikan buat hamba-hamba-Nya (QS Al-Baqarah ayat 183). Kita sebagai umat Islam harus dan selalu bersyukur disediakan satu bulan khusus buat kita (Ramadhan) untuk mengasah dan memperbaiki keimanan dan ketakwaan kita, supaya kita termasuk ke dalam golongan orang-orang yang bertakwa, karena sesungguhnya orang yang paling mulia di sisi Allah adalah orang yang paling bertakwa (QS. Al-Hujurat ayat 13).

DSC08801

Buka bersama IMEA

IMG_20160610_222739

Buka bersama di Masjid Maroko


Integrin, Myofibroblas, dan Organ Fibrosis

April 13, 2016

Myofibroblas adalah sumber utama komponen matriks ekstraseluler yang terakumulasi selama fibrosis jaringan, dan hepatic stellate cells (HSC) dipercaya menjadi sumber utama myofibroblas di dalam liver. Sampai saat ini, sistem yang kuat untuk memanipulasi sel-sel ini secara genetik belum dikembangkan. Dilaporkan bahwa Cre di bawah kontrol promoter Pdgfrb (Pdgfrb-Cre) menginaktivasi gen loxP-flanked di dalam tikus HSC dengan efisiensi tinggi. Digunakan sistem untuk menghapus gene yang meng-encoding integrin subunit αv karena beberapa integring yang mengandung αv disarankan sebagai mediator sentral fibrosis dalam banyak organ. Seperti tikus yang dilindungi dari deplesi dari fibrosis hati CCl4-induced, sedangkan kehilangan global integrin β3, β5, atau β6 atau kehilangan kondisional integrin β8 dalam HSC tidak. Juga ditemukan bahwa Pdgfrb-Cre efektif menjadi target myofibroblas dalam beberapa organ, dan deplesi integrin subunit αv menggunakan sistem ini adalah pelindung dalam model lain fibrosis organ, termasuk fibrosis pulmonari (paru-paru) dan renal (ginjal). Blokade farmakologi integrin yang mengandung αv oleh suatu molekul kecil (CWHM 12) melemahkan fibrosis liver dan lung (paru-paru), termasuk dalam suatu cara terapi. Data-data ini mengidentifikasi suatu jalur inti yang meregulasi fibrosis dan memungkinkan target farmakologi seluruh integrin αv mempunyai utilitas klinis dalam treatmen pasien dengan suatu penyakit fibrosis yang berspektrum luas.

Di dalam beberapa organ, integrin dapat mengendalikan pelepasan dan aktivasi sitokin profibrogenik penting transforming growth factor beta (TGF-β). Hal ini penting, efek regulatori integrin ini pada aktivitas TGF-β terlihat terutama untuk melibatkan integrin yang mengandung αv. Jaringan myofibroblas, yang sel-sel efektornya dominan selama fibrosis dalam beberapa organ, mengekspresikan banyak integrin yang mengandung αv. Oleh karena itu, temuan ini menyarankan bahwa integrin αv itu sendiri bisa menjadi esensial untuk pengembangan fibrosis, tanpa memperhatikan keterkaitannya dengan subunit β.

Aspek yang paling menarik dalam penelitian ini adalah integrin αv penting dalam survival dan/atau fungsi myofibroblas liver. Delesi yang ditargetkan oleh integrin αv dalam myofibroblas dilindungi terhadap organ fibrosis secara in vivo dan in vitro. Fungsi integrin hanya sebagai heterodimer obligat, dengan subunit α dan β yang diperlukan untuk fungsinya; menariknya, pengaturan heterodimer ini terjaga meskipun dalam organisme primitif.

Referensi:

Henderson N.C., Arnold T.D., Katamura Y., Giacomini M.M., Rodriguez J.D., McCarty J.H, et al. Targeting of αv integrin identities a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs. Nat. Med. 2013; 19: 1617-1624.


Heterogenitas Makrofag dalam Luka Liver dan Fibrosis

April 7, 2016

Makrofag hati adalah sentral dalam patogenesis luka liver kronis dan sudah diusulkan sebagai target yang potensial dalam menangani fibrosis. Studi eksperimental terkini dalam model hewan uji mengungkapkan bahwa makrofag hati merupakan suatu populasi heterogen dari sel imun yg benar-benar ada yang memenuhi fungsi berbeda dalam homeostasis, progesi penyakit, dan pemulihan dari luka. Rentangnya dari klirens/pembersihan patogen atau debris seluler  dan perawatan toleransi imunologi dalam kondisi steady state (tunak); berperan utama dalam inisiasi dan melanggengkan inflamasi dalam respon terhadap luka; promoting liver fibrosis melalui aktivasi hepatic stellate cells (HSC) dalam kerusakan liver kronis; dan, terakhir, resolusi inflamasi dan fibrosis melalui degradasi matriks ekstraseluler (ECM) dan melepaskan sitokin anti-inflamasi. Heterogenitas seluler di dalam liver dijelaskan sebagian melalui asal makrofag. Makrofag hati dapat muncul dari monosit yang bersirkulasi, yang direkrut dari liver yang terluka melalui sinyal kemokin, atau dari self-renewing embryo-derived makrofag lokal, yang dikenal dengan sel Kupfer. Sel Kupfer penting untuk mengenali luka jaringan dan menginisiasi respon inflamatori, sementara infiltrasi Ly-6C+ monocyte-derived makrofag terhubungkan dengan inflamasi kronis dan fibrogenesis. Selain itu, proliferasi lokal makrofag lokal atau yang direkrut memungkinkan lebih lanjut berkontribusi terhadap akumulasi mereka di dalam liver yang terluka. Selama pemulihan fibrosis, sel monocyte-derived berdiferensiasi menjadi Ly-6C (Ly6C, Gr1) makrofag ‘restorative’ yang berekspresi rendah dan menyebabkan resolusi dari luka.

Heterogenitas makrofag diekspresikan oleh suatu diversitas tinggi dalam pelepasan sitokin, marker-marker permukaan sel, dan profil transkripsional. Supaya mengakomodasi spektrum luas dari fungsi dan fenotip makrofag, sel-sel ini diklasifikasikan menjadi makrofag M1 ‘pro-inflamatori’ atau M2 ‘immunoregulatori’, meskipun nomenklatur dikotomi sederhana ini tidak merefleksikan sepenuhnya biologi kompleks dari subset makrofag. Konsekuensinya, makrofag M2 sekarang dikategorikan lebih lanjut menjadi beberapa subtipe yang dapat menyembuhkan luka atau anti-inflamasi tetapi dapat juga menyebabkan inflamasi dalam beberapa keadaan. Makrofag M1 terkait erat dengan Th1 utamanya sel T CD4, di mana makrofag M2 saling mengikutsertakan dengan sel T Th2 CD4.

Selama inflamasi, kelompok makrofag hati berkembang, dan debat ilmiah yang menakjubkan berlangsung terus menerus terkait asal dan mekanisme pokok pengkayaan makrofag. Pada fase awal setelah inside berbahaya, makrofag hati yang immobile secara cepat mengeluarkan sitokin pro-inflamatori dan kemokin seperti IL-1β, TNF, CCL2, dan CCL5, yang mengaktivasi perlindungan parakrin atau jalur sinyal apoptosis dari hepatosit dan rekruitmen sel imun tambahan yang mendorong luka hati. Selain itu, tidak hanya stimuli inflamatori, tetapi sinyal metabolik juga memungkinkan memodulasi aktivasi makrofag hati, sebagai bukti  untuk overload lipid dan turunan kolesterol tertentu dalam sel Kupfer di dalam model penyakit hati berlemak dan steatohepatitis.

Hambatan utama pengembangan terapi baru untuk liver fibrosis bertarget makrofag adalah kekurangan data fungsional yang signifikan dalam manusia. Populasi makrofag berbeda dapat juga ditemukan dalam liver manusia, termasuk monosit/makrofag CD14++CD16- ‘klasikal’ dan CD14+CD16+ ‘non-klasikal’ sebaik sel CD16++ yang meliputi makrofag atypical (tidak khas) dan sel dendritik. Progresi penyakit liver kronik dari hepatitis ke fibrosis dan akhirnya ke sirosis berkaitan erat dengan suatu pengkayaan makrofag monocyte-derived CD14+CD16+ ‘non-klasikal’ di dalam pasien liver dengan etiologi penyakit yang bervariasi. Akumulasi sel-sel ini mungkin didasarkan pada dua mekanisme: memfasilitasi rekruitmen melintasi endotelium sinusoidal yang meradang dan transdiferensiasi lokal dari sel-sel prekursor CD14++CD16-, mengingatkan maturasi makrofag murin Ly-6C+ ke Ly-6Clo dalam eksperimental luka liver marmut.

Hambatan lain dalam temuan (penelitian) translating (penerjemahan) dari model tikus ke penyakit manusia adalah spektrum yang luas dari gangguan liver kronis dalam manusia. Ini sangat mungkin bahwa fungsionalitas subset makrofag hati dipengaruhi oleh sifat pokok penyakit hati (misalnya, overload lipid dalam penyakit liver berlemak; respon antigen-specific dalam hepatitis autoimun; dampak asam empedu dalam cholangiopati). Studi terkini fokus pada tahap progresi penyakit (fibrosis, sirosis) daripada sifat pokok luka. Oleh karena itu, penelitian translational selanjutnya dijamin mengarah ke karakteristik penyakit-specific monosit hati dan heterogenitas makrofag.

Referensi:

Frank Tacke and Henning W. Zimmermann. Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis. Journal of Hepatology 2014 vol. 60: 1090-1096.


Terapi Tertarget Integrin

April 6, 2016

Integrin merupakan heterodimer, reseptor transmembran yang berfungsi sebagai mekanosensor, molekul pengikat (adhesi) dan platform transduksi sinyal dalam berbagai macam proses biologi. Integrin merupakan sentral bagi etiologi dan patologi beberapa kondisi penyakit. Oleh karena itu, inhibisi farmakologi integrin menjadi sesuatu yang sangat menarik untuk treatmen dan pencegahan penyakit. Dalam dua dekade terakhir ini beberapa obat integrin-targeted telah dibuat dan digunakan secara klinis, beberapa yang lain sedang dalam uji klinis dan masih menunjukkan harapan untuk dikembangkan melalui pengembangan praklinik.

Integrin adalah reseptor permukaan sel heterodimer yang ditemukan dalam hampir semua jenis sel metazoan, terdiri dari subunit-subunit α dan β yang terikat secara non-kovalen. Di dalam mamalia, telah diidentifikasi sebanyak 18 subunit α dan 8 subunit β. Dari kelompok ini, 24 kombinasi heterodimer yang berbeda telah diteliti secara in vivo yang memberikan spesifitas sel-ke-sel dan sel-ke-ligan yang relevan terhadap sel host dan lingkungannya sebagaimana fungsinya. Interaksi integrin-mediated dengan extracellular matrix (ECM) diperlukan untuk penempelan, organisasi sitoskeletal, mekanosensing, migrasi, proliferasi, diferensiasi, dan daya tahan hidup sel di dalam konteks proses biologi yang beragam termasuk fertilisasi, implantasi dan pengembangan embrionik, respon imun, resorpsi tulang dan agregasi platelet. Integrin juga berfungsi dalam proses patologi seperti inflamasi, penyembuhan luka, angiogenesis, dan metastasis tumor. Selain itu, ikatan integrin telah diidentifikasi sebagai alat virus untuk masuk ke sel.

Adhesi seluler yang dimediasi integrin merupakan proses yg dinamis yang diindikasikan dan dipengaruhi oleh status sel. Integrin tidak aktif berdiri sendiri tapi lebih eksis dalam kondisi aktivasi beragam di mana stabilitas ikatan ligan terkait dengan status aktivasi reseptor. Sifat dinamis integrin dimediasi sinyal dari isyarat ekstra dan intraseluler untuk meregulasi aktivasi. Faktor ekstraseluler yang mempengaruhi aktivasi integrin adalah ikatan ligan, konsentrasi kation divalen, sinyal kemokin, dan tekanan mekanik. Sinyal intraseluler yang bertemu sitoplasma bagian ekor integrin juga dapat mengaktivasi kondisi afinitas tinggi. Sinyal intraseluler yang menghasilkan aktivasi integrin dikenal sebagai peristiwa sinyaling “inside-out”.

Proses ligasi integrin melalui cel-ke-sel dan sel-ke-matriks yang kontak dengan transduksi sinyal intraseluler dikenal dengan sinyaling “outside-in”. Ekor integrin tidak mempunyai aktivitas kinase intrinsik melainkan menyediakan suatu tempat untuk docking berbagai kinase dan protein adaptor terkait yang meliputi adhesi fokal. Ekor β merupakan tempat docking utama di dalam pembentukan adhesi fokal, tetapi ekor α dalam beberapa kasus juga menyediakan tempat sinyal untuk peristiwa sinyaling yang bergantung kalsium. Sinyal yang memancar dari adhesi fokal menunjukkan untuk kelangsungan hidup, diferensiasi, dan proliferasi. Jika ligasi integrin tidak ada, proses-proses ini tidak akan terjadi, oleh karena itu inhibisi farmakologi dari ligasi integrin merupakan sesuatu yang sangat menarik untuk terapi beberapa penyakit yang diakibatkan oleh penyimpangan sinyal yang dimediasi integrin.

Dengan mengintegrasikan dan mentransduksi informasi tentang into dan out dari sel, integrin memediasi lokalisasi sel, bentuk, persebaran dan motilitas serta penentu kritis terkait kesehatan dan penyakit. Integrin memiliki implikasi dalam patogenesis penyakit inflamatori, agregasi platelet, progresi tumor sebaik osteoporosis dan degenerasi makular. Peran integrin dalam kondisi patologi ditambah dengan ‘druggabilitas’ mereka yang menyediakan aksesibilitas permukaan sel membuat mereka menjadi target farmakologi yang menarik.

Targeting tempat mengikat ligan telah dicapai melalui penggunaan antibodi, peptida siklik, disintegrin, peptidomimetik dan antagonis molekul kecil. Senyawa-senyawa ini dimaksudkan untuk mengikat integrin tertarget dalam suatu cara yang mirip ligan endogen sehingga menggantikannya dan mencegah ligasi integrin. Metode antagonis ini telah luas digunakan untuk beberapa alasan. Kekurangan data terstruktur yang informatif terkait integrin memunculkan desain antagonis rasional berdasarkan ligan-ligan yang diketahui.

Terapi tertarget integrin datang dalam beberapa bentuk, masing-masing jenis mempunyai kelebihan dan batasan masing-masing yang inheren. Selain itu, pendekatan terhadap desain obat spesifik integrin bergantung pada beberapa faktor termasuk aplikasi klinik yang diharapkan dan ketersediaan informasi terstruktur yang handal. Terdapat tiga jenis terapi integrin, yaitu antibodi tertarget, obat peptide-based dan molekul kecil, peptidomimetik.

Berdasarkan statusnya dalam aplikasi klinik terkini, terapi antibodi adalah yang paling banyak digunakan dalam obat-obat yang bertarget integrin. Terapi antibodi integrin-targeted yang terkini berada dalam pengembangan preklinik dan evaluasi klinik untuk treatmen kanker, multiple sklerosis, penyakit Crohn’s, psoriasis, rheumatoid arthritis dan sindrom koroner akut. Antibodi menguntungkan karena memiliki target spesifitas dan afinitas yang sangat tinggi, toksisitas yang terbatas terkait efek ‘off-target’. Dari aspek desain obat, antibodi lebih mudah dikembangkan karena tidak diperlukan data terstruktur high-resolution untuk pengembangan terapi. Sekali fungsi-bloking antibodi diketahui dapat dimodifikasi untuk meningkatkan spesifitas dan afinitas ikatannya serta menurunkan imunogenisitas. Antibodi dapat mempunyai sirkulasi masa berlaku yang panjang jika dibandingkan terhadap molekul kecil dan obat-obatan peptide-based sehingga meningkatkan durasi terapi, yang bergantung pada aplikasi yang diinginkan menguntungkan apa tidak menguntungkan. Kekurangan terkait terapi antibodi adalah produksinya berbiaya tinggi, perlu diberikan secara intravena dalam uji klinik, dan kecenderungan untuk imunogenisitas host dan reaksi infusi.

Obat-obatan peptide-based mewakili golongan obat lain yang didesain untuk target integrin. Obat-obatan ini menginkorporasi urutan peptida yang mirip terhadap urutan ligan yang diketahui di dalam ligan integrin endogen dan selanjutnya berkompetisi untuk tempat ikatan ligan di dalam integrin. Obat jenis ini menguntungkan untuk desain obat karena kebanyakan ligan endogen dan urutan pengakuan mereka telah ditentukan untuk masing-masing pasangan integrin.

 

Referensi:

Melissa Millard, Srinivas Odde, Nouri Neamati. Integrin Targeted Therapeutics. Theranostics 2011; 1:154-188.

 


Pendidikan Farmasi di Belanda

March 24, 2016

Terdapat dua sekolah farmasi di Belanda, yang satu di Utrecht (University of Utrecht), yang terletak di bagian selatan Amsterdam, dan satunya di Groningen (University of Groningen), di bagian utara negeri ini.

Sistem pendidikan farmasi di Belanda dibagi menjadi dua bagian utama. Empat tahun pertama, sangat ditekankan pada ilmu-ilmu dasar dan ilmu-ilmu kefarmasian. Dua tahun terakhir, ditekankan pada skill praktek kefarmasian. Setelah empat tahun pertama, mahasiswa bisa mengambil suatu ujian sementara (interim), setelah sukses melalui tahap ini dapat mengambil program master, meskipun level master juga dapat diperoleh setelah tahun keenam. Selain itu, mahasiswa pada akhir tahun keempat dapat memutuskan untuk tidak melengkapi program farmasinya dan memilih program riset. Namun, mahasiswa kebanyakan menyelesaikan program enam tahunnya dan menjadi farmasis, mendapatkan gelar diploma, yang mirip seperti kualifikasi PharmD di Amerika Serikat.

Yang dapat diterima menjadi mahasiswa program pendidikan farmasi adalah lulusan-lulusan SMA yang harus sudah mengambil ilmu-ilmu kimia, fisika, biologi, matematika, dan Bahasa Inggris (diharapkan). Pada akhir SMA, siswa-siswi mengikuti ujian yang diselenggarakan oleh sekolah dan negara, dan mereka harus lulus untuk mendapatkan ijazah yang akan mengizinkan mereka untuk masuk universitas. Untuk sekolah farmasi, tidak ada persyaratan tertentu yang diperlukan, walaupun hal ini tidak berlaku untuk kuliah seperti kedokteran dan kedokteran gigi.

Jumlah mahasiswa farmasi semakin ke sini semakin meningkat. Farmasi adalah profesi yang terkenal karena memiliki gaji yang cukup bagus dan lapangan pekerjaannya cukup luas. Proporsi mahasiswa farmasi biasanya lebih banyak yang perempuan daripada yang laki-laki (55% dari total mahasiswa farmasi). Sekolah farmasi di Belanda memiliki hubungan yang dekat dengan sekolah kedokteran dan sekolah kedokteran gigi.

Pendidikan farmasi dibagi menjadi pembelajaran blok yang berlainan, yang terdapat sekitar 15 blok dalam satu tahun akademik. Tidak ada term dan tidak ada semester. Tahun akademik terdiri dari 42 pekan kuliah dengan liburan dua pekan pada Natal, liburan delapan pekan pada musim panas (summer). Liburan bank juga ditambahkan pada liburan ini. Pada akhir setiap blok kuliah, yang pada dua hingga tiga pekan terakhir, mahasiswa melakukan suatu ujian. Salah satu yang menjadi masalah dalam pendekatan ini adalah selama blok kuliah, mahasiswa fokus pada hanya satu subyek, mahasiswa dapat lebih mudah mempelajari dan lulus ujian, namun integrasi dan aplikasi pembelajaran ini sangat sulit dan mahasiswa sering berjuang dengan cara ini.

Enam bulan pengalaman praktek dalam tahun keenam harus dibagi antara 3 farmasi, dua farmasi komunitas dan satu farmasi rumah sakit. Meskipun mahasiswa memenuhi kualifikasi sebagai farmasis/apoteker pada akhir periode ini, mereka dapat menjadi penanggung jawab farmasi setelah beberapa tahun lagi. Untuk menjadi penanggung jawab farmasi rumah sakit, farmasi harus secara formal mengikuti on-the-job training selama 3 tahun setelah lulus menjadi PharmD. Untuk menjadi penanggung jawab di farmasis komunitas dapat secara legal setelah kualifikasi, namun ini masih relatif lemah dan menjadi penuh setelah dua tahun menjadi asisten farmasis/apoteker.

Sekolah farmasi, asosiasi farmasi, dan industri berkolaborasi dalam memberikan pendidikan berkelanjutan dan lifelong learning untuk para farmasis.

 

Referensi:

Pamela Mason. Pharmacy education in the Netherlands. The Pharmaceutical Journal vol 265 no. 7118, p. 566-567, Oktober 14, 2000.