Interaksi Partikel yang Terlibat dalam Dispersi Aerosol Campuran Interaktif Terner

Pada artikel penelitian ini peneliti bertujuan untuk menguji deposisi obat in vitro dari campuran interaktif terner dan meneliti mekanisme aksi komponen terner dalam serbuk kering aerosol.

Dalam studi ini, campuran terner didefinisikan sebagai campuran interaktif yang mengandung partikel obat, pembawa laktosa kasar dan tambahan komponen eksipien. Meskipun laktosa telah dihadirkan sebagai pembawa kasar dalam campuran biner, penambahan laktosa termikronisasi dipertimbangkan untuk membuat campuran terner. Glukosa termikronisasi digunakan sebagai alternatif komponen terner. Faktor-faktor yang diuji termasuk tipe pembawa, tipe komponen terner, dan konsentrasi pembawa.

Campuran interaktif terner yang dibuat terdiri dari salbutamol sulfat (SS), pembawa laktosa kasar, dan laktosa mikronize (ML) atau glukosa mikronize (MG).

Mekanisme aksi komponen terner pada deposisi obat diteliti dengan pengujian interaksi partikel dalam formulasi serbuk menggunakan tiga metode. Pertama, urutan pencampuran komponen terner diuji. Kedua, penentuan bersamaan deposisi obat dan eksipien yang diaktifkan melalui pengujian interaksi partikel antara obat dan partikel eksipien halus (intrinsik atau secara eksternal ditambahkan dalam partikel terner). Deposisi obat dan eksipien aerosol diuji secara in vitro menggunakan suatu twin-stage impingier (TSI) pada kecepatan 60 L/menit dengan suatu unit peralatan Rotahaler. Ketiga, sifat adhesi permukaan pembawa laktosa ditentukan menggunakan teknik pemeriksaan koloid atomic force microscope (AFM)

Material yang digunakan dalam penelitian ini adalah: Salbutamol sulfat termikronisasi (SS) (Glaxo Ellcome, Australia) sebagai model obat. Lima grade pembawa laktosa kasar yang digunakan: Superfine (SF), 100 Mesh (100 M) (New Zealand Milk Products Pty. Ltd., Australia); dan Pharmatose DCL 11 (DCL 11), Pharmatose 125 Mesh (125 M), dan Pharmatose 325 Mesh (325 M) (DMV International, Belanda). Komponen terner terdiri dari laktosa termikronisasi (ML) (Microfine, Borcula Whey Products Ltd., UK) atau glukosa termikronisasi (MG) (Ajax Chemicals, Australia) disiapkan dengan jetmilling (Chrispo jetmill 75P).

Emitted fraction (EF) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang dihantarkan dari inhaler, dinyatakan sebagai persentase dosis perolehan kembali. Fine particle mass (FPM) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang terdeposit dalam tahap 2. Fine particle fraction (FPF) didefinisikan sebagai sejumlah obat yang terdeposit dalam tahap 2, dinyatakan sebagai persentase dosis terpancarkan. Analisis statistik dilakukan menggunakan analisis variansi (Anova) satu arah. (Sigmastat, Jandel Scientific, CA) pada tingkat signifikansi 5%. Beberapa perbandingan dikerjakan menggunakan tes Tukey. Namun, randomisasi campuran serbuk tidak bisa diterapkan.

EF dari campuran terner tergantung pada jenis pembawa (p<0,05). EF yang lebih tinggi diperoleh dari campuran DCL 11, ini disebabkan ukuran pembawa yang lebih besar dan kebulatan pembawa meningkatkan fluidisation dan entrainment akibat sifat alir yang lebih baik. Tidak teramati adanya perbedaan EF antara campuran biner dan campuran terner. EF campuran terner tidak tergantung dari jenis komponen terner atau urutan pencampuran.

Partikel halus fraksi (FPF) dari campuran terner tergantung pada jenis pembawa (p<0,05), konsentrasi terner (p<0,05), dan jenis komponen terner (p <0,05). Campuran terner menghasilkan FPF lebih tinggi daripada campuran biner untuk semua pembawa, kecuali SF. Selain dari campuran SF, peningkatan konsentrasi terner meningkatkan FPF. FPF yang tinggi diperoleh dari campuran biner dan terner yang berisi pembawa SF, ini karena ukuran pembawa yang lebih kecil dan peningkatan proporsi partikel halus meningkatkan FPF. Nilai FPF lebih rendah diperoleh dari campuran DCL 11 karena ukuran pembawa yang lebih besar besar dan proporsi partikel halus yang lebih kecil. Menariknya, peningkatan konsentrasi terner umumnya meningkatkan FPF ke tingkat maksimal (sekitar 40%), mirip dengan yang diperoleh untuk campuran SF.

Efisiensi agregasi piranti inhaler menggambarkan FPF yang diperoleh. Penggunaan suatu piranti inhaler dengan efisiensi deagregasi yang lebih besar mungkin lebih meningkatkan FPF dari campuran terner.

FPF lebih tinggi diperoleh dengan menambahkan SS terhadap pra-blended kasar dan laktosa termikronisasi, ini disebabkan oleh pendudukan pembawa active sites oleh komponen terner.

Teknik pemeriksaan koloid AFM memungkinkan pengukuran langsung karakteristik adhesi pada permukaan pembawa sebelum dan sesudah penambahan partikel terner (ML atau MG). Partikel terner yang dicampur dengan SF dan pembawa 325 M menggunakan teknik pencampuran yang sama yang digunakan untuk campuran interaktif untuk studi aerosol, tanpa penambahan SS. Pengukuran langsung adhesi pada permukaan pembawa laktosa sebelum dan sesudah penambahan komponen terner oleh AFM menunjukkan adanya distribusi log-normal gaya adhesi.

Peningkatan kekuatan adhesi teramati pada permukaan pembawa setelah penambahan komponen terner adalah mungkin disebabkan oleh energi permukaan yang lebih tinggi dari lekatan partikel ML atau MG yang diproduksi oleh energi-tinggi penumbukan. Pelengkap partikel termikronisasi ini ke permukaan pembawa dapat menyediakan situs energi-tinggi adhesi, dengan adhesi yang lebih tinggi diamati sebagai konsentrasi dari partikel melekat yang meningkat.

Pengisian triboelectric mungkin terjadi selama proses pencampuran karena meningkatkan kontak partikel, mengakibatkan peningkatan kekuatan elektrostatik dan gaya adhesi lebih tinggi pada permukaan pembawa; namun, beberapa kehilangan pengisi kemungkinan telah terjadi sebelum pengukuran adhesi.

Peningkatan kekasaran permukaan yang disebabkan oleh partikel halus yang melekat pada permukaan pembawa dapat berkontribusi terhadap adhesi yang lebih tinggi, karena meningkatnya area kontak antara probe dan permukaan.

Studi sebelumnya menyarankan bahwa efek komponen terner pada peningkatan dispersi obat dapat dijelaskan oleh kejenuhan situs aktif pada permukaan pembawa oleh komponen terner, sehingga memungkinkan detasemen partikel obat lebih mudah. Namun, hasil yang diperoleh dalam penelitian ini menggunakan campuran interaktif yang berisi SS sebagai model obat pada konsentrasi lebih tinggi daripada formulasi komersial tidak sepenuhnya konsisten dengan mekanisme ini karena beberapa alasan berikut.

Pertama, agar saturasi active sites terjadi, beberapa partikel laktosa dan glukosa terner diperlukan untuk menempati sites adhesi energi-tinggi ini pada permukaan pembawa di tempat partikel obat. Dengan demikian, urutan pencampuran seharusnya mempengaruhi FPF karena baik partikel halus laktosa/glukosa atau partikel obat akan terikat pada situs energi-tinggi pada permukaan pembawa laktosa yang tergantung pada fraksi yang dicampur pertama. Namun, dalam studi ini, FPF diperoleh untuk campuran terner 5% SS-5% ML-325 M adalah tidak tergantung urutan pencampuran.

Kedua, saturasi active sites pada pembawa laktosa oleh komponen terner diusulkan untuk meninggalkan lowadhesion/passive sites  untuk adhesi obat; namun studi AFM menunjukkan bahwa energi permukaan situs adhesi lebih tinggi pada permukaan pembawa setelah penambahan laktosa terner halus dan partikel glukosa. Karakteristik adhesi permukaan meningkat dengan peningkatan konsentrasi partikel halus laktosa dan glukosa dan peningkatan karakteristik adhesi permukaan kemungkinan besar dikaitkan dengan kehadiran partikel halus terner. Partikel SS akan mungkin terkait dengan energi tinggi, partikel halus terner daripada situs energi yang rendah pada permukaan pembawa.

Ketiga, kehadiran SS dalam campuran biner diamati meningkat dalam FPM laktosa dibandingkan dengan pembawa laktosa saja. FPM laktosa meningkat dari 370 sampai 460 ug dan 70-120 ug untuk SF dan pembawa 325 M, masing-masing. Kehadiran SS karena itu mengusir laktosa halus intrinsik dari pembawa mungkin dengan menduduki situs adhesi pembawa yang lebih disukai atau oleh beberapa interaksi antara laktosa halus dan partikel SS. Pengamatan ini tidak konsisten dengan saturasi situs aktif karena laktosa halus intrinsik akan diharapkan untuk menduduki situs aktif permukaan pembawa, meninggalkan passive sites untuk adhesi SS.

Kepastian mekanisme yang mana penambahan partikel pembawa halus meningkatkan FPF obat dalam formulasi serbuk kering ini tidak meyakinkan. Beberapa pengamatan dari penelitian ini tidak konsisten dengan kejenuhan active sites. Hasil studi ini belum mampu mendefinisikan secara jelas di mana komponen terner meningkatkan dispersi obat, sehingga diajukan hipotesis yang melibatkan adhesi kompetitif dan multilayer.

Adhesi kompetitif dan proses redistribusi, yang sebelumnya ditampilkan untuk mempengaruhi homogenitas dan segregasi obat dalam campuran interaktif terner, dapat memberikan penjelasan untuk pengamatan dalam studi ini dan studi sebelumnya. Adhesi kompetitif menggunakan konsep distribusi konstan untuk menentukan interaksi material dengan bahan lain yang ada dalam campuran serbuk. SS dapat didistribusikan antara partikel pembawa besar dan partikel eksipien halus untuk menghasilkan sebuah campuran kesetimbangan dimana SS berhubungan dengan sites pada permukaan pembawa besar dan dengan sites pada partikel eksipien halus. Selain itu, tingkat saturasi permukaan dapat mempengaruhi proses dispersi. Pada konsentrasi obat tinggi dan eksipien halus, kemungkinan bahwa sites adhesi permukaan jenuh dan proses adhesi mungkin lebih kompleks, melibatkan agregasi dan pembentukan multilayer. Pada kenyataannya, SEM dalam studi ini secara jelas menunjukkan jaringan partikel multilayer pada permukaan partikel pembawa besar. Keterkaitan dengan multilayer, mungkin terdiri dari obat dan partikel eksipien halus, yang memungkinkan obat yang lebih besar lepas dari permukaan pembawa karena peningkatan massa detachment. Namun demikian, hipotesis ini membutuhkan pengujian lebih lanjut.

 Referensi: Margaret D. Louey and Peter J. Stewart, 2002, Particle Interactions Involved in Aerosol Dispersion of Ternary Interactive Mixtures, Pharmaceutical Research, Vol. 19, No. 10, October 2002 

2 Responses to Interaksi Partikel yang Terlibat dalam Dispersi Aerosol Campuran Interaktif Terner

  1. TANTI says:

    Asslm. Pak, saya boleh minta file jurnal tentang campuran interaktif ini tidak? klo boleh, tlng krm ke email saya ya pak.Syukron.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: