Paradigma aktivasi makrofag M1 dan M2: waktu untuk reassessment.. Masih edisi belajar tentang makrofag

Konsep aktivasi klasik dan alternatif, yang juga diistilahkan dengan M1 dan M2 menyerupai nomenklatur sel Th, menjadi meningkat luas dan overinterpretasi, menghalangi pemahaman patogenesis dan kemungkinan manipulasi. Meskipun terdapat bukti bahwa banyak kombinasi stimulasi yang menentukan fenotip makrofag, pandangan kita terhadap proses yang kompleks ini menjadi terlalu bipolar.

Makrofag yang terlibat dalam organisme multiseluler sederhana membentuk fagositis membersihkan sel-sel yang mati selama perkembangan dan pendewasaan hidupnya, dan melindungi host-nya melalui imunitas alami (innate immunity), baik sebagai makrofag jaringan asal dan monosit-derived yang didapatkan sel selama inflamasi.

Pengembangan imunitas yang diperoleh dengan interaksi timbal balik antara makrofag dan limfosit B dan T teraktivasi memberikan tingkat regulasi yang baru dan mengakuisisi peningkatan resistensi antimikroba. Peranan Th1-derived interferon-gamma (IFN-ɣ) di dalam cell-mediated imunitas terhadap infeksi intraseluler dan interleukin-4 (IL-4) (Th2) di dalam infeksi parasit extracellular memberikan peningkatan terhadap konsep analog makrofag M1 dan M2, yang sekarang diperpanjang menjadi rentang yang lebih luas dari agen-agen imunomodulator dan fungsi trofik.

Makrofag adalah modulator kunci dan sel efektor dalam respons imun, aktivasi mereka mempengaruhi dan merespon terhadap bagian lain dari sistem imun. Pada tahun 1986, Mosmann, Coffman, dan koleganya mengajukan hipotesis bahwa dua subset sel T helper dapat dibedakan oleh sitokin yang disekresikan setelah aktivasi limfosit T, memediasi regulasi dan fungsi efektor yang berbeda. Coffman menceritakan bahwa hipotesis tersebut  diturunkan dari studi terpisah untuk menjawab pertanyaan berikut: “adakah analog sel T helper untuk mengklasifikasikan antibodi yang dibuat oleh sel B?” dan “bagaimana respon alergi, terutama golongan antibodi imunoglobulin E (IgE), diregulasi?”. Pertanyaan-pertanyaan ini secara implisit relevan untuk penyakit infeksi, yang mana patogen intraseluler dan ekstraseluler menginduksi masing-masing respon IgG vs IgE, dan makrofag yang berurusan dengan infeksi, tetapi juga dalam penyakit imun tipe 1 dan tipe 2 yang mana makrofag berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan patologi.

Istilah aktivasi makrofag (aktivasi klasikal) dikenalkan oleh Mackaness pada tahun 1960 dalam suatu konteks infeksi yang menggambarkan antigen-dependen, tetapi non-specific enhanced, aktivitas mikrobisida makrofag terhadap BCG (Bacillus Calmette-Guerin) dan Listeria pada pemaparan skunder terhadap patogen. Peningkatan selanjutnya dikaitkan dengan respon Th-1 dan produksi IFN-ɣ oleh sel imun antigen-activated dan diperpanjang pada sifat sitotoksik dan antitumor. Pada waktu itu, efek pada makrofag bagian imunitas Th2 mengarah pada IgE dan perlindungan parasit ekstraseluler dan respon alergi tetap belum jelas. Penemuan bahwa reseptor mannosa secara selektif diperkuat oleh Th2 IL-4 and IL-13 di dalam makrofag murine, dan menginduksi pembersihan ligan mannosilat endosit yang tinggi, meningkatkan major histocompatibility complex (MHC) ekspresi antigen kelas II, dan mengurangi sekresi sitokin pro-inflamasi, led Stein, Doyle, dan koleganya mengajukan bahwa IL-4 dan IL-13 menginduksi fenotip aktivasi alternatif, suatu keadaan yang sama sekali berbeda dari aktivasi IFN-γ tetapi jauh dari deaktivasi.

Sementara investigasi faktor-faktor yang mengatur metabolisme makrofag arginin, Mills dan kolega menemukan bahwa makrofag diaktivasi di dalam galur tikus dengan latar belakang Th1 dan Th2 yang secara kualitatif berbeda dalam kemampuan mereka merespon terhadap stimulasi klasik IFN-ɣ atau lipopolisakarida (LPS) atau keduanya dan mendefinisikan suatu perbedaan metabolik penting di dalam jalurnya: makrofag M1 membuat toksik nitrit oksida (NO), di mana makrofag M2 membuat poliamina trofik. Mereka mengajukan tesis bahwa istilah respon makrofag M1 dan M2, meskipun model ini ditangani lebih dengan predisposisi makrofag untuk membangun fenotip spesifik, itu bergantung pada transforming growth factor-beta (TGF-β)-mediated inhibisi inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan tidak tergantung pada sel T dan B.

Bukti yang dapat dipercaya aktivasi alternatif makrofag in vivo, ekivalen dengan observasi Mackaness untuk patogen intraseluler, datang dari pekerjaan yang dilakukan oleh Allen, de Baetselier, Brombacher, dan kolega di dalam infeksi parasit, yang mena mendapati suatu respon IgE dan Th2 yang kuat; suatu review terkini memberikan perspektif fungsional yang lebih komprehensif yang mengungkapkan heterogenitas dalam respon, tergantung pada nematoda, jaringan, dan tipe makrofag.

Sampai sini, pertanyaan-pertanyaan selaras dengan konteks Th1 dan Th2. Bagaimanapun, faktor-faktor dan sitokin yang lain, seperti IL-10, TGF-β (saat ini diakui produk T regulator [Treg], dan glukokortikoid tidak sesuai secara jelas di dalam konteks respon Th1 Th2 dan walaupun demikian terlihat mengeluarkan fenotip yang mirip di dalam makrofag, dengan laporan yang menunjukkan upregulasi reseptor mannosa, induksi IL-10, dan terlihat antagonis terhadap stimulasi klasik dengan downregulasi inflamasi sitokin dan mengurangi mekanisme membunuh intermediat nitrogen reaktif dan intermediat oksigen reaktif. Untuk mengintegrasikan kemiripan dan perbedaan fenotip, Mantovani dan kolega mengumpulkan stimulasi dalam suatu rangkaian kesatuan antara dua kondisi terpolarisasi secara fungsional, berdasarkan efek mereka pada marker makrofag terseleksi, istilah M1 (IFN-ɣ dikombinasikan dengan LPS atau tumor necrosis factor [TNF]) dan M2 (IL-4 [M2a], IL-10, dan GCs [M2c]); aktivasi diinduksi oleh reseptor Fc dan immune-complexes, dideskripsikan oleh Mosser, diistilahkan M2b. Kategorisasi hati-hati ini juga membuat jarak antara grup M2, seperti “aktivasi produk Th2”, “aktivasi pro-Th2”, dan “imunoregulasi”. Selanjutnya, penemuan mengenai efek-efek granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) di dalam makrofag menyebabkan inklusi independen ini seperti stimulasi M1 dan M2, masing-masing.

Klasifikasi terkini aktivasi imun makrofag adalah tantangan karena memperhatikan dua aspek yang sangat berbeda: efek-efek in vitro ligan immune-related terseleksi pada fenotip makrofag dan bukti in vivo untuk subset makrofag yang berbeda di dalam penyakit, dapat dibandingkan dengan respon sel T dan B- terpolarisasi. Batasan utama pandangan terkini adalah, pertama, hal ini mengabaikan sumber dan konteks stimuli; kedua, stimuli M1 dan M2 tidak eksis sendiri di dalam jaringan; dan, ketiga, makrofag mungkin tidak membentuk aktivasi clear-cut subset atau memperluas secara klonal. Setelah ini, kita mendiskusikan hal-hal ini dan aspek-aspek lain paradigma aktivasi makrofag berdasarkan bukti yang sudah dipublikasikan.

Pengelompokan stimuli M1 dan M2: kebutuhan untuk kontekstualisasi imunologi

Definisi makrofag M1 dan M2 terpolarisasikan sejak dari era pre-genomik, ketika sedikit marker dianggap menentukan perbedaan dan kemiripan dalam respon makrofag terhadap stimuli. Definisi awalnya memperhitungkan kemungkinan konteks stimuli, tetapi saat ini pandangan secara umum mengurangi perspektif ini. Untuk selanjutnya, updating pengetahuan signaling sitokin, peranan sitokin dalam pengembangan sistem hematopoietik dan dalam model penyakit dengan tikus yang dimodifikasi secara genetis dan analisis transkriptomik dan proteomik mengungkapkan suatu gambaran yang lebih kompleks dan tantangan pengelompokan terkini. Dalam seksi yang akan datang, kita berdiskusi peranan stimuli yang berbeda diperhatikan dalam paradigma M1 dan M2 dan menyoroti jalur signaling dan keganjilan ekspresi gen antara stimuli M1 dan M2.

Sumber:

Fernando O. Martinez dan Siamon Gordon, The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment, F1000Prime Reports 2014, 6:13.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: