Terapi Tertarget Integrin

Integrin merupakan heterodimer, reseptor transmembran yang berfungsi sebagai mekanosensor, molekul pengikat (adhesi) dan platform transduksi sinyal dalam berbagai macam proses biologi. Integrin merupakan sentral bagi etiologi dan patologi beberapa kondisi penyakit. Oleh karena itu, inhibisi farmakologi integrin menjadi sesuatu yang sangat menarik untuk treatmen dan pencegahan penyakit. Dalam dua dekade terakhir ini beberapa obat integrin-targeted telah dibuat dan digunakan secara klinis, beberapa yang lain sedang dalam uji klinis dan masih menunjukkan harapan untuk dikembangkan melalui pengembangan praklinik.

Integrin adalah reseptor permukaan sel heterodimer yang ditemukan dalam hampir semua jenis sel metazoan, terdiri dari subunit-subunit α dan β yang terikat secara non-kovalen. Di dalam mamalia, telah diidentifikasi sebanyak 18 subunit α dan 8 subunit β. Dari kelompok ini, 24 kombinasi heterodimer yang berbeda telah diteliti secara in vivo yang memberikan spesifitas sel-ke-sel dan sel-ke-ligan yang relevan terhadap sel host dan lingkungannya sebagaimana fungsinya. Interaksi integrin-mediated dengan extracellular matrix (ECM) diperlukan untuk penempelan, organisasi sitoskeletal, mekanosensing, migrasi, proliferasi, diferensiasi, dan daya tahan hidup sel di dalam konteks proses biologi yang beragam termasuk fertilisasi, implantasi dan pengembangan embrionik, respon imun, resorpsi tulang dan agregasi platelet. Integrin juga berfungsi dalam proses patologi seperti inflamasi, penyembuhan luka, angiogenesis, dan metastasis tumor. Selain itu, ikatan integrin telah diidentifikasi sebagai alat virus untuk masuk ke sel.

Adhesi seluler yang dimediasi integrin merupakan proses yg dinamis yang diindikasikan dan dipengaruhi oleh status sel. Integrin tidak aktif berdiri sendiri tapi lebih eksis dalam kondisi aktivasi beragam di mana stabilitas ikatan ligan terkait dengan status aktivasi reseptor. Sifat dinamis integrin dimediasi sinyal dari isyarat ekstra dan intraseluler untuk meregulasi aktivasi. Faktor ekstraseluler yang mempengaruhi aktivasi integrin adalah ikatan ligan, konsentrasi kation divalen, sinyal kemokin, dan tekanan mekanik. Sinyal intraseluler yang bertemu sitoplasma bagian ekor integrin juga dapat mengaktivasi kondisi afinitas tinggi. Sinyal intraseluler yang menghasilkan aktivasi integrin dikenal sebagai peristiwa sinyaling “inside-out”.

Proses ligasi integrin melalui cel-ke-sel dan sel-ke-matriks yang kontak dengan transduksi sinyal intraseluler dikenal dengan sinyaling “outside-in”. Ekor integrin tidak mempunyai aktivitas kinase intrinsik melainkan menyediakan suatu tempat untuk docking berbagai kinase dan protein adaptor terkait yang meliputi adhesi fokal. Ekor β merupakan tempat docking utama di dalam pembentukan adhesi fokal, tetapi ekor α dalam beberapa kasus juga menyediakan tempat sinyal untuk peristiwa sinyaling yang bergantung kalsium. Sinyal yang memancar dari adhesi fokal menunjukkan untuk kelangsungan hidup, diferensiasi, dan proliferasi. Jika ligasi integrin tidak ada, proses-proses ini tidak akan terjadi, oleh karena itu inhibisi farmakologi dari ligasi integrin merupakan sesuatu yang sangat menarik untuk terapi beberapa penyakit yang diakibatkan oleh penyimpangan sinyal yang dimediasi integrin.

Dengan mengintegrasikan dan mentransduksi informasi tentang into dan out dari sel, integrin memediasi lokalisasi sel, bentuk, persebaran dan motilitas serta penentu kritis terkait kesehatan dan penyakit. Integrin memiliki implikasi dalam patogenesis penyakit inflamatori, agregasi platelet, progresi tumor sebaik osteoporosis dan degenerasi makular. Peran integrin dalam kondisi patologi ditambah dengan ‘druggabilitas’ mereka yang menyediakan aksesibilitas permukaan sel membuat mereka menjadi target farmakologi yang menarik.

Targeting tempat mengikat ligan telah dicapai melalui penggunaan antibodi, peptida siklik, disintegrin, peptidomimetik dan antagonis molekul kecil. Senyawa-senyawa ini dimaksudkan untuk mengikat integrin tertarget dalam suatu cara yang mirip ligan endogen sehingga menggantikannya dan mencegah ligasi integrin. Metode antagonis ini telah luas digunakan untuk beberapa alasan. Kekurangan data terstruktur yang informatif terkait integrin memunculkan desain antagonis rasional berdasarkan ligan-ligan yang diketahui.

Terapi tertarget integrin datang dalam beberapa bentuk, masing-masing jenis mempunyai kelebihan dan batasan masing-masing yang inheren. Selain itu, pendekatan terhadap desain obat spesifik integrin bergantung pada beberapa faktor termasuk aplikasi klinik yang diharapkan dan ketersediaan informasi terstruktur yang handal. Terdapat tiga jenis terapi integrin, yaitu antibodi tertarget, obat peptide-based dan molekul kecil, peptidomimetik.

Berdasarkan statusnya dalam aplikasi klinik terkini, terapi antibodi adalah yang paling banyak digunakan dalam obat-obat yang bertarget integrin. Terapi antibodi integrin-targeted yang terkini berada dalam pengembangan preklinik dan evaluasi klinik untuk treatmen kanker, multiple sklerosis, penyakit Crohn’s, psoriasis, rheumatoid arthritis dan sindrom koroner akut. Antibodi menguntungkan karena memiliki target spesifitas dan afinitas yang sangat tinggi, toksisitas yang terbatas terkait efek ‘off-target’. Dari aspek desain obat, antibodi lebih mudah dikembangkan karena tidak diperlukan data terstruktur high-resolution untuk pengembangan terapi. Sekali fungsi-bloking antibodi diketahui dapat dimodifikasi untuk meningkatkan spesifitas dan afinitas ikatannya serta menurunkan imunogenisitas. Antibodi dapat mempunyai sirkulasi masa berlaku yang panjang jika dibandingkan terhadap molekul kecil dan obat-obatan peptide-based sehingga meningkatkan durasi terapi, yang bergantung pada aplikasi yang diinginkan menguntungkan apa tidak menguntungkan. Kekurangan terkait terapi antibodi adalah produksinya berbiaya tinggi, perlu diberikan secara intravena dalam uji klinik, dan kecenderungan untuk imunogenisitas host dan reaksi infusi.

Obat-obatan peptide-based mewakili golongan obat lain yang didesain untuk target integrin. Obat-obatan ini menginkorporasi urutan peptida yang mirip terhadap urutan ligan yang diketahui di dalam ligan integrin endogen dan selanjutnya berkompetisi untuk tempat ikatan ligan di dalam integrin. Obat jenis ini menguntungkan untuk desain obat karena kebanyakan ligan endogen dan urutan pengakuan mereka telah ditentukan untuk masing-masing pasangan integrin.

 

Referensi:

Melissa Millard, Srinivas Odde, Nouri Neamati. Integrin Targeted Therapeutics. Theranostics 2011; 1:154-188.

 

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: