Integrin, Myofibroblas, dan Organ Fibrosis

Myofibroblas adalah sumber utama komponen matriks ekstraseluler yang terakumulasi selama fibrosis jaringan, dan hepatic stellate cells (HSC) dipercaya menjadi sumber utama myofibroblas di dalam liver. Sampai saat ini, sistem yang kuat untuk memanipulasi sel-sel ini secara genetik belum dikembangkan. Dilaporkan bahwa Cre di bawah kontrol promoter Pdgfrb (Pdgfrb-Cre) menginaktivasi gen loxP-flanked di dalam tikus HSC dengan efisiensi tinggi. Digunakan sistem untuk menghapus gene yang meng-encoding integrin subunit αv karena beberapa integring yang mengandung αv disarankan sebagai mediator sentral fibrosis dalam banyak organ. Seperti tikus yang dilindungi dari deplesi dari fibrosis hati CCl4-induced, sedangkan kehilangan global integrin β3, β5, atau β6 atau kehilangan kondisional integrin β8 dalam HSC tidak. Juga ditemukan bahwa Pdgfrb-Cre efektif menjadi target myofibroblas dalam beberapa organ, dan deplesi integrin subunit αv menggunakan sistem ini adalah pelindung dalam model lain fibrosis organ, termasuk fibrosis pulmonari (paru-paru) dan renal (ginjal). Blokade farmakologi integrin yang mengandung αv oleh suatu molekul kecil (CWHM 12) melemahkan fibrosis liver dan lung (paru-paru), termasuk dalam suatu cara terapi. Data-data ini mengidentifikasi suatu jalur inti yang meregulasi fibrosis dan memungkinkan target farmakologi seluruh integrin αv mempunyai utilitas klinis dalam treatmen pasien dengan suatu penyakit fibrosis yang berspektrum luas.

Di dalam beberapa organ, integrin dapat mengendalikan pelepasan dan aktivasi sitokin profibrogenik penting transforming growth factor beta (TGF-β). Hal ini penting, efek regulatori integrin ini pada aktivitas TGF-β terlihat terutama untuk melibatkan integrin yang mengandung αv. Jaringan myofibroblas, yang sel-sel efektornya dominan selama fibrosis dalam beberapa organ, mengekspresikan banyak integrin yang mengandung αv. Oleh karena itu, temuan ini menyarankan bahwa integrin αv itu sendiri bisa menjadi esensial untuk pengembangan fibrosis, tanpa memperhatikan keterkaitannya dengan subunit β.

Aspek yang paling menarik dalam penelitian ini adalah integrin αv penting dalam survival dan/atau fungsi myofibroblas liver. Delesi yang ditargetkan oleh integrin αv dalam myofibroblas dilindungi terhadap organ fibrosis secara in vivo dan in vitro. Fungsi integrin hanya sebagai heterodimer obligat, dengan subunit α dan β yang diperlukan untuk fungsinya; menariknya, pengaturan heterodimer ini terjaga meskipun dalam organisme primitif.

Referensi:

Henderson N.C., Arnold T.D., Katamura Y., Giacomini M.M., Rodriguez J.D., McCarty J.H, et al. Targeting of αv integrin identities a core molecular pathway that regulates fibrosis in several organs. Nat. Med. 2013; 19: 1617-1624.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: