Terapi Tertarget Integrin

April 6, 2016

Integrin merupakan heterodimer, reseptor transmembran yang berfungsi sebagai mekanosensor, molekul pengikat (adhesi) dan platform transduksi sinyal dalam berbagai macam proses biologi. Integrin merupakan sentral bagi etiologi dan patologi beberapa kondisi penyakit. Oleh karena itu, inhibisi farmakologi integrin menjadi sesuatu yang sangat menarik untuk treatmen dan pencegahan penyakit. Dalam dua dekade terakhir ini beberapa obat integrin-targeted telah dibuat dan digunakan secara klinis, beberapa yang lain sedang dalam uji klinis dan masih menunjukkan harapan untuk dikembangkan melalui pengembangan praklinik.

Integrin adalah reseptor permukaan sel heterodimer yang ditemukan dalam hampir semua jenis sel metazoan, terdiri dari subunit-subunit α dan β yang terikat secara non-kovalen. Di dalam mamalia, telah diidentifikasi sebanyak 18 subunit α dan 8 subunit β. Dari kelompok ini, 24 kombinasi heterodimer yang berbeda telah diteliti secara in vivo yang memberikan spesifitas sel-ke-sel dan sel-ke-ligan yang relevan terhadap sel host dan lingkungannya sebagaimana fungsinya. Interaksi integrin-mediated dengan extracellular matrix (ECM) diperlukan untuk penempelan, organisasi sitoskeletal, mekanosensing, migrasi, proliferasi, diferensiasi, dan daya tahan hidup sel di dalam konteks proses biologi yang beragam termasuk fertilisasi, implantasi dan pengembangan embrionik, respon imun, resorpsi tulang dan agregasi platelet. Integrin juga berfungsi dalam proses patologi seperti inflamasi, penyembuhan luka, angiogenesis, dan metastasis tumor. Selain itu, ikatan integrin telah diidentifikasi sebagai alat virus untuk masuk ke sel.

Adhesi seluler yang dimediasi integrin merupakan proses yg dinamis yang diindikasikan dan dipengaruhi oleh status sel. Integrin tidak aktif berdiri sendiri tapi lebih eksis dalam kondisi aktivasi beragam di mana stabilitas ikatan ligan terkait dengan status aktivasi reseptor. Sifat dinamis integrin dimediasi sinyal dari isyarat ekstra dan intraseluler untuk meregulasi aktivasi. Faktor ekstraseluler yang mempengaruhi aktivasi integrin adalah ikatan ligan, konsentrasi kation divalen, sinyal kemokin, dan tekanan mekanik. Sinyal intraseluler yang bertemu sitoplasma bagian ekor integrin juga dapat mengaktivasi kondisi afinitas tinggi. Sinyal intraseluler yang menghasilkan aktivasi integrin dikenal sebagai peristiwa sinyaling “inside-out”.

Proses ligasi integrin melalui cel-ke-sel dan sel-ke-matriks yang kontak dengan transduksi sinyal intraseluler dikenal dengan sinyaling “outside-in”. Ekor integrin tidak mempunyai aktivitas kinase intrinsik melainkan menyediakan suatu tempat untuk docking berbagai kinase dan protein adaptor terkait yang meliputi adhesi fokal. Ekor β merupakan tempat docking utama di dalam pembentukan adhesi fokal, tetapi ekor α dalam beberapa kasus juga menyediakan tempat sinyal untuk peristiwa sinyaling yang bergantung kalsium. Sinyal yang memancar dari adhesi fokal menunjukkan untuk kelangsungan hidup, diferensiasi, dan proliferasi. Jika ligasi integrin tidak ada, proses-proses ini tidak akan terjadi, oleh karena itu inhibisi farmakologi dari ligasi integrin merupakan sesuatu yang sangat menarik untuk terapi beberapa penyakit yang diakibatkan oleh penyimpangan sinyal yang dimediasi integrin.

Dengan mengintegrasikan dan mentransduksi informasi tentang into dan out dari sel, integrin memediasi lokalisasi sel, bentuk, persebaran dan motilitas serta penentu kritis terkait kesehatan dan penyakit. Integrin memiliki implikasi dalam patogenesis penyakit inflamatori, agregasi platelet, progresi tumor sebaik osteoporosis dan degenerasi makular. Peran integrin dalam kondisi patologi ditambah dengan ‘druggabilitas’ mereka yang menyediakan aksesibilitas permukaan sel membuat mereka menjadi target farmakologi yang menarik.

Targeting tempat mengikat ligan telah dicapai melalui penggunaan antibodi, peptida siklik, disintegrin, peptidomimetik dan antagonis molekul kecil. Senyawa-senyawa ini dimaksudkan untuk mengikat integrin tertarget dalam suatu cara yang mirip ligan endogen sehingga menggantikannya dan mencegah ligasi integrin. Metode antagonis ini telah luas digunakan untuk beberapa alasan. Kekurangan data terstruktur yang informatif terkait integrin memunculkan desain antagonis rasional berdasarkan ligan-ligan yang diketahui.

Terapi tertarget integrin datang dalam beberapa bentuk, masing-masing jenis mempunyai kelebihan dan batasan masing-masing yang inheren. Selain itu, pendekatan terhadap desain obat spesifik integrin bergantung pada beberapa faktor termasuk aplikasi klinik yang diharapkan dan ketersediaan informasi terstruktur yang handal. Terdapat tiga jenis terapi integrin, yaitu antibodi tertarget, obat peptide-based dan molekul kecil, peptidomimetik.

Berdasarkan statusnya dalam aplikasi klinik terkini, terapi antibodi adalah yang paling banyak digunakan dalam obat-obat yang bertarget integrin. Terapi antibodi integrin-targeted yang terkini berada dalam pengembangan preklinik dan evaluasi klinik untuk treatmen kanker, multiple sklerosis, penyakit Crohn’s, psoriasis, rheumatoid arthritis dan sindrom koroner akut. Antibodi menguntungkan karena memiliki target spesifitas dan afinitas yang sangat tinggi, toksisitas yang terbatas terkait efek ‘off-target’. Dari aspek desain obat, antibodi lebih mudah dikembangkan karena tidak diperlukan data terstruktur high-resolution untuk pengembangan terapi. Sekali fungsi-bloking antibodi diketahui dapat dimodifikasi untuk meningkatkan spesifitas dan afinitas ikatannya serta menurunkan imunogenisitas. Antibodi dapat mempunyai sirkulasi masa berlaku yang panjang jika dibandingkan terhadap molekul kecil dan obat-obatan peptide-based sehingga meningkatkan durasi terapi, yang bergantung pada aplikasi yang diinginkan menguntungkan apa tidak menguntungkan. Kekurangan terkait terapi antibodi adalah produksinya berbiaya tinggi, perlu diberikan secara intravena dalam uji klinik, dan kecenderungan untuk imunogenisitas host dan reaksi infusi.

Obat-obatan peptide-based mewakili golongan obat lain yang didesain untuk target integrin. Obat-obatan ini menginkorporasi urutan peptida yang mirip terhadap urutan ligan yang diketahui di dalam ligan integrin endogen dan selanjutnya berkompetisi untuk tempat ikatan ligan di dalam integrin. Obat jenis ini menguntungkan untuk desain obat karena kebanyakan ligan endogen dan urutan pengakuan mereka telah ditentukan untuk masing-masing pasangan integrin.

 

Referensi:

Melissa Millard, Srinivas Odde, Nouri Neamati. Integrin Targeted Therapeutics. Theranostics 2011; 1:154-188.

 

Advertisements

Pendidikan Farmasi di Belanda

March 24, 2016

Terdapat dua sekolah farmasi di Belanda, yang satu di Utrecht (University of Utrecht), yang terletak di bagian selatan Amsterdam, dan satunya di Groningen (University of Groningen), di bagian utara negeri ini.

Sistem pendidikan farmasi di Belanda dibagi menjadi dua bagian utama. Empat tahun pertama, sangat ditekankan pada ilmu-ilmu dasar dan ilmu-ilmu kefarmasian. Dua tahun terakhir, ditekankan pada skill praktek kefarmasian. Setelah empat tahun pertama, mahasiswa bisa mengambil suatu ujian sementara (interim), setelah sukses melalui tahap ini dapat mengambil program master, meskipun level master juga dapat diperoleh setelah tahun keenam. Selain itu, mahasiswa pada akhir tahun keempat dapat memutuskan untuk tidak melengkapi program farmasinya dan memilih program riset. Namun, mahasiswa kebanyakan menyelesaikan program enam tahunnya dan menjadi farmasis, mendapatkan gelar diploma, yang mirip seperti kualifikasi PharmD di Amerika Serikat.

Yang dapat diterima menjadi mahasiswa program pendidikan farmasi adalah lulusan-lulusan SMA yang harus sudah mengambil ilmu-ilmu kimia, fisika, biologi, matematika, dan Bahasa Inggris (diharapkan). Pada akhir SMA, siswa-siswi mengikuti ujian yang diselenggarakan oleh sekolah dan negara, dan mereka harus lulus untuk mendapatkan ijazah yang akan mengizinkan mereka untuk masuk universitas. Untuk sekolah farmasi, tidak ada persyaratan tertentu yang diperlukan, walaupun hal ini tidak berlaku untuk kuliah seperti kedokteran dan kedokteran gigi.

Jumlah mahasiswa farmasi semakin ke sini semakin meningkat. Farmasi adalah profesi yang terkenal karena memiliki gaji yang cukup bagus dan lapangan pekerjaannya cukup luas. Proporsi mahasiswa farmasi biasanya lebih banyak yang perempuan daripada yang laki-laki (55% dari total mahasiswa farmasi). Sekolah farmasi di Belanda memiliki hubungan yang dekat dengan sekolah kedokteran dan sekolah kedokteran gigi.

Pendidikan farmasi dibagi menjadi pembelajaran blok yang berlainan, yang terdapat sekitar 15 blok dalam satu tahun akademik. Tidak ada term dan tidak ada semester. Tahun akademik terdiri dari 42 pekan kuliah dengan liburan dua pekan pada Natal, liburan delapan pekan pada musim panas (summer). Liburan bank juga ditambahkan pada liburan ini. Pada akhir setiap blok kuliah, yang pada dua hingga tiga pekan terakhir, mahasiswa melakukan suatu ujian. Salah satu yang menjadi masalah dalam pendekatan ini adalah selama blok kuliah, mahasiswa fokus pada hanya satu subyek, mahasiswa dapat lebih mudah mempelajari dan lulus ujian, namun integrasi dan aplikasi pembelajaran ini sangat sulit dan mahasiswa sering berjuang dengan cara ini.

Enam bulan pengalaman praktek dalam tahun keenam harus dibagi antara 3 farmasi, dua farmasi komunitas dan satu farmasi rumah sakit. Meskipun mahasiswa memenuhi kualifikasi sebagai farmasis/apoteker pada akhir periode ini, mereka dapat menjadi penanggung jawab farmasi setelah beberapa tahun lagi. Untuk menjadi penanggung jawab farmasi rumah sakit, farmasi harus secara formal mengikuti on-the-job training selama 3 tahun setelah lulus menjadi PharmD. Untuk menjadi penanggung jawab di farmasis komunitas dapat secara legal setelah kualifikasi, namun ini masih relatif lemah dan menjadi penuh setelah dua tahun menjadi asisten farmasis/apoteker.

Sekolah farmasi, asosiasi farmasi, dan industri berkolaborasi dalam memberikan pendidikan berkelanjutan dan lifelong learning untuk para farmasis.

 

Referensi:

Pamela Mason. Pharmacy education in the Netherlands. The Pharmaceutical Journal vol 265 no. 7118, p. 566-567, Oktober 14, 2000.

 


IAI Banyumas Layak Menjadi Percontohan di Indonesia

March 19, 2016

11204474_10208949120309711_815703642069734112_nKemarin, saya dikirimi beberapa foto dan video singkat oleh seorang kolega, foto dan video singkat tersebut berisi tentang pelepasan istriku oleh pengurus Ikatan Apoteker Indonesia (IAI) cabang Banyumas. Sehari sebelumnya, istri sempat memberitahu bahwa setelah sholat Jumat akan makan-makan dalam rangka pamitan.

Yang membuat saya terharu ketika melihat beberapa foto dan video singkat tersebut adalah sambutan dan apresiasi yang sangat hangat dari para pengurus IAI cabang Banyumas. Hampir seluruh pengurus hadir dalam acara pelepasan istri tersebut, segenap tokoh-tokoh Apoteker Banyumas hadir di dalam acara tersebut.

Sejak sekitar tahun 2010, istri menjadi salah satu pengurus di IAI Banyumas, aktivitas yang penuh pengabdian, karena tidak ada istilah gaji dalam kepengurusan IAI Banyumas. Tetapi istri terlihat enjoy, karena istri dan teman-teman pengurus IAI Banyumas memiliki visi yang sama, yaitu ingin menciptakan dan menghadirkan Apoteker yang mampu memberikan pelayanan kefarmasian/kesehatan yang paripurna kepada masyarakat. Istri dan teman-teman pengurus IAI Banyumas menempatkan komunitas mereka ibarat keluarga kedua bagi mereka.

Sebelum berinteraksi dengan IAI Banyumas, saya pernah berinteraksi dengan IAI Bandung dan IAI Jakarta, yang menurut saya IAI Banyumas yang paling berbeda. IAI Banyumas sangat mendukung upaya apoteker-apoteker yang ingin memiliki apotek sendiri, sehingga “beban” modal untuk apotek agak terkikis. IAI Banyumas sangat memegang prinsip dan implementasi bahwa apotek itu adalah lahan praktek dan usaha bagi apoteker, sehingga tidak heran jika sampai saat ini jumlah apotek yang pemiliknya adalah juga apoteker lebih dari 75%.

Pengurus IAI Banyumas juga mengadakan pertemuan rutin anggota, yang agak jarang ditemukan di pengurus IAI-IAI lain yang ada di Indonesia. Pertemuan ini diadakan sambil makan siang bersama. Pertemuan rutin seluruh anggota IAI Banyumas diadakan minimal setiap 3 bulan sekali. Pertemuan rutin seluruh anggota korwil (koordinator wilayah) diadakan setiap sebulan sekali, yang biasanya dibuat dalam model arisan anggota. Hal ini yang membuat ikatan apoteker yang tergabung dalam IAI Banyumas ini cukup kuat. Pertemuan internal pengurus frekuensinya tidak tentu, setiap butuh koordinasi, para pengurus akan mengadakan pertemuan. Dalam sebulan minimal sekali ada satu kali pertemuan internal pengurus.

Seiring bertambah banyaknya jumlah apoteker di Banyumas, pengurus IAI Banyumas berinisiatif membuat apotek bersama, yaitu apotek yang modalnya dari para apoteker yang bersedia berinvestasi (dalam bentuk saham) dan pengelolanya dari apoteker-apoteker muda yang senang dengan tantangan. Jadi apotek bersama ini dari, oleh, dan untuk apoteker-apoteker yang ada di Banyumas. Sampai sekarang jumlah apotek seperti ini ada dua di Banyumas, yang kemudian dalam pengelolaan usahanya, para apoteker yang di bawah naungan IAI Banyumas tersebut menghimpun diri dalam suatu koperasi.

Semoga IAI Banyumas istiqomah dengan nilai-nilainya (komitmen, integritas, kekeluargaan, dll) sehingga mimpi menghadirkan apoteker yang kompeten, berintegritas, dan paripurna segera menjadi kenyataan.


Paradigma aktivasi makrofag M1 dan M2: waktu untuk reassessment.. Masih edisi belajar tentang makrofag

March 19, 2016

Konsep aktivasi klasik dan alternatif, yang juga diistilahkan dengan M1 dan M2 menyerupai nomenklatur sel Th, menjadi meningkat luas dan overinterpretasi, menghalangi pemahaman patogenesis dan kemungkinan manipulasi. Meskipun terdapat bukti bahwa banyak kombinasi stimulasi yang menentukan fenotip makrofag, pandangan kita terhadap proses yang kompleks ini menjadi terlalu bipolar.

Makrofag yang terlibat dalam organisme multiseluler sederhana membentuk fagositis membersihkan sel-sel yang mati selama perkembangan dan pendewasaan hidupnya, dan melindungi host-nya melalui imunitas alami (innate immunity), baik sebagai makrofag jaringan asal dan monosit-derived yang didapatkan sel selama inflamasi.

Pengembangan imunitas yang diperoleh dengan interaksi timbal balik antara makrofag dan limfosit B dan T teraktivasi memberikan tingkat regulasi yang baru dan mengakuisisi peningkatan resistensi antimikroba. Peranan Th1-derived interferon-gamma (IFN-ɣ) di dalam cell-mediated imunitas terhadap infeksi intraseluler dan interleukin-4 (IL-4) (Th2) di dalam infeksi parasit extracellular memberikan peningkatan terhadap konsep analog makrofag M1 dan M2, yang sekarang diperpanjang menjadi rentang yang lebih luas dari agen-agen imunomodulator dan fungsi trofik.

Makrofag adalah modulator kunci dan sel efektor dalam respons imun, aktivasi mereka mempengaruhi dan merespon terhadap bagian lain dari sistem imun. Pada tahun 1986, Mosmann, Coffman, dan koleganya mengajukan hipotesis bahwa dua subset sel T helper dapat dibedakan oleh sitokin yang disekresikan setelah aktivasi limfosit T, memediasi regulasi dan fungsi efektor yang berbeda. Coffman menceritakan bahwa hipotesis tersebut  diturunkan dari studi terpisah untuk menjawab pertanyaan berikut: “adakah analog sel T helper untuk mengklasifikasikan antibodi yang dibuat oleh sel B?” dan “bagaimana respon alergi, terutama golongan antibodi imunoglobulin E (IgE), diregulasi?”. Pertanyaan-pertanyaan ini secara implisit relevan untuk penyakit infeksi, yang mana patogen intraseluler dan ekstraseluler menginduksi masing-masing respon IgG vs IgE, dan makrofag yang berurusan dengan infeksi, tetapi juga dalam penyakit imun tipe 1 dan tipe 2 yang mana makrofag berkontribusi terhadap kerusakan jaringan dan patologi.

Istilah aktivasi makrofag (aktivasi klasikal) dikenalkan oleh Mackaness pada tahun 1960 dalam suatu konteks infeksi yang menggambarkan antigen-dependen, tetapi non-specific enhanced, aktivitas mikrobisida makrofag terhadap BCG (Bacillus Calmette-Guerin) dan Listeria pada pemaparan skunder terhadap patogen. Peningkatan selanjutnya dikaitkan dengan respon Th-1 dan produksi IFN-ɣ oleh sel imun antigen-activated dan diperpanjang pada sifat sitotoksik dan antitumor. Pada waktu itu, efek pada makrofag bagian imunitas Th2 mengarah pada IgE dan perlindungan parasit ekstraseluler dan respon alergi tetap belum jelas. Penemuan bahwa reseptor mannosa secara selektif diperkuat oleh Th2 IL-4 and IL-13 di dalam makrofag murine, dan menginduksi pembersihan ligan mannosilat endosit yang tinggi, meningkatkan major histocompatibility complex (MHC) ekspresi antigen kelas II, dan mengurangi sekresi sitokin pro-inflamasi, led Stein, Doyle, dan koleganya mengajukan bahwa IL-4 dan IL-13 menginduksi fenotip aktivasi alternatif, suatu keadaan yang sama sekali berbeda dari aktivasi IFN-γ tetapi jauh dari deaktivasi.

Sementara investigasi faktor-faktor yang mengatur metabolisme makrofag arginin, Mills dan kolega menemukan bahwa makrofag diaktivasi di dalam galur tikus dengan latar belakang Th1 dan Th2 yang secara kualitatif berbeda dalam kemampuan mereka merespon terhadap stimulasi klasik IFN-ɣ atau lipopolisakarida (LPS) atau keduanya dan mendefinisikan suatu perbedaan metabolik penting di dalam jalurnya: makrofag M1 membuat toksik nitrit oksida (NO), di mana makrofag M2 membuat poliamina trofik. Mereka mengajukan tesis bahwa istilah respon makrofag M1 dan M2, meskipun model ini ditangani lebih dengan predisposisi makrofag untuk membangun fenotip spesifik, itu bergantung pada transforming growth factor-beta (TGF-β)-mediated inhibisi inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan tidak tergantung pada sel T dan B.

Bukti yang dapat dipercaya aktivasi alternatif makrofag in vivo, ekivalen dengan observasi Mackaness untuk patogen intraseluler, datang dari pekerjaan yang dilakukan oleh Allen, de Baetselier, Brombacher, dan kolega di dalam infeksi parasit, yang mena mendapati suatu respon IgE dan Th2 yang kuat; suatu review terkini memberikan perspektif fungsional yang lebih komprehensif yang mengungkapkan heterogenitas dalam respon, tergantung pada nematoda, jaringan, dan tipe makrofag.

Sampai sini, pertanyaan-pertanyaan selaras dengan konteks Th1 dan Th2. Bagaimanapun, faktor-faktor dan sitokin yang lain, seperti IL-10, TGF-β (saat ini diakui produk T regulator [Treg], dan glukokortikoid tidak sesuai secara jelas di dalam konteks respon Th1 Th2 dan walaupun demikian terlihat mengeluarkan fenotip yang mirip di dalam makrofag, dengan laporan yang menunjukkan upregulasi reseptor mannosa, induksi IL-10, dan terlihat antagonis terhadap stimulasi klasik dengan downregulasi inflamasi sitokin dan mengurangi mekanisme membunuh intermediat nitrogen reaktif dan intermediat oksigen reaktif. Untuk mengintegrasikan kemiripan dan perbedaan fenotip, Mantovani dan kolega mengumpulkan stimulasi dalam suatu rangkaian kesatuan antara dua kondisi terpolarisasi secara fungsional, berdasarkan efek mereka pada marker makrofag terseleksi, istilah M1 (IFN-ɣ dikombinasikan dengan LPS atau tumor necrosis factor [TNF]) dan M2 (IL-4 [M2a], IL-10, dan GCs [M2c]); aktivasi diinduksi oleh reseptor Fc dan immune-complexes, dideskripsikan oleh Mosser, diistilahkan M2b. Kategorisasi hati-hati ini juga membuat jarak antara grup M2, seperti “aktivasi produk Th2”, “aktivasi pro-Th2”, dan “imunoregulasi”. Selanjutnya, penemuan mengenai efek-efek granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) di dalam makrofag menyebabkan inklusi independen ini seperti stimulasi M1 dan M2, masing-masing.

Klasifikasi terkini aktivasi imun makrofag adalah tantangan karena memperhatikan dua aspek yang sangat berbeda: efek-efek in vitro ligan immune-related terseleksi pada fenotip makrofag dan bukti in vivo untuk subset makrofag yang berbeda di dalam penyakit, dapat dibandingkan dengan respon sel T dan B- terpolarisasi. Batasan utama pandangan terkini adalah, pertama, hal ini mengabaikan sumber dan konteks stimuli; kedua, stimuli M1 dan M2 tidak eksis sendiri di dalam jaringan; dan, ketiga, makrofag mungkin tidak membentuk aktivasi clear-cut subset atau memperluas secara klonal. Setelah ini, kita mendiskusikan hal-hal ini dan aspek-aspek lain paradigma aktivasi makrofag berdasarkan bukti yang sudah dipublikasikan.

Pengelompokan stimuli M1 dan M2: kebutuhan untuk kontekstualisasi imunologi

Definisi makrofag M1 dan M2 terpolarisasikan sejak dari era pre-genomik, ketika sedikit marker dianggap menentukan perbedaan dan kemiripan dalam respon makrofag terhadap stimuli. Definisi awalnya memperhitungkan kemungkinan konteks stimuli, tetapi saat ini pandangan secara umum mengurangi perspektif ini. Untuk selanjutnya, updating pengetahuan signaling sitokin, peranan sitokin dalam pengembangan sistem hematopoietik dan dalam model penyakit dengan tikus yang dimodifikasi secara genetis dan analisis transkriptomik dan proteomik mengungkapkan suatu gambaran yang lebih kompleks dan tantangan pengelompokan terkini. Dalam seksi yang akan datang, kita berdiskusi peranan stimuli yang berbeda diperhatikan dalam paradigma M1 dan M2 dan menyoroti jalur signaling dan keganjilan ekspresi gen antara stimuli M1 dan M2.

Sumber:

Fernando O. Martinez dan Siamon Gordon, The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment, F1000Prime Reports 2014, 6:13.


Glosarium.. Edisi belajar istilah-istilah yang terkait dengan polarisasi makrofag :)

March 4, 2016

Mononuclear phagocyte system (MPS)

Suatu kelompok sel turunan-sumsum tulang belakang dengan morfologi yang berbeda (makrofag monosit dan sel dendritik) yang terutama bertanggung jawab untuk sekresi sitokin fagositosis dan kehadiran antigen.

Makrofag M1

Makrofag dengan suatu aktivasi fenotip yang terkait dengan peningkatan aktivitas mikrobisidal dan fungsi antigen-presenting. Aktivasi tipe M1 biasanya dimodelkan secara in vitro dengan stimulasi interferon-ɣ dan/atau lipopolisakarida. Di dalam tikus, marker M1-associated  termasuk interleukin-12 molekul MHC kelas II dan nitric oxide synthase 2 (NOS2); namun makrofag manusia tidak menunjukkan induksi NOS2 dalam kondisi ini, meskipun memiliki fenotip fungsional yang mirip.

 

Makrofag M2

Makrofag yang berhubungan dengan infeksi parasitis dan respon imun tipe-T helper 2. Aktivasi tipe M2 biasanya dimodelkan secara in vitro dengan stimulasi interleukin-4 (IL-4) dan/atau IL-13. Di dalam tikus, marker M2-associated termasuk resistin-like-α yang juga dikenal sebagai FIZZ1, arginase 1, kitinase 3-like 3 (juga dikenal sebagai YM1), IL-10, dan makrofag mannosa reseptor 1 (juga dikenal sebagai CD 206); namun, makrofag M2 manusia tidak menunjukkan induksi resistin-like-α, arginase 1 dan kitinase 3-like 3, tetapi malah meng-upregulate ekspresi indoleamin 2,3-dioksigenase. Makrofag M2 berhubungan dengan antiinflamasi dan fungsi homeostatis yang terkait dengan penyembuhan luka, fibrosis, dan perbaikan jaringan.

 

Chromatin immunoprecipitation (ChIP)

Suatu metode yang cukup kuat untuk menguji hubungan fisika suatu protein nuklir yang dikenal dengan tempat target kandidat secara in vivo. Sel terlebih dahulu diperlakukan dengan suatu agen yang meng-crosslink protein ke DNA. Kromatin ini selanjutnya dipotong menjadi fragmen-fragmen dan protein ini adalah immunoprecipitated. Jika tempat target kandidat adalah co-precipitated (diukur dengan PCR), tempat target mungkin mengikat protein (secara langsung atau tidak langsung) secara in vivo. DNA immunoprecipitated juga bisa digunakan untuk hibridisasi menjadi microarray high-density (ChIP-chip) atau untuk sekuencing high-throughput (ChIP-seq) untuk menyediakan suatu pandangan genome-wide dari tempat ikatan suatu regulator transkripsional spesifik.

 

Promotor gen

Daerah regulatori yang RNA polimerase mengikat untuk memulai transkripsi. Upstream (bagian hulu) tempat rekruitmen RNA polimerase (promotor inti) adalah promotor regulatori di mana faktor-faktor transkripsi mengikat mengendalikan rekruitmen mesin trasnkripsional.

 

Enhancer

Elemen pengendali yang berlokasi pada jarak yang bervariasi dari gen, mereka mengatur dan yang protein regulatori multiple mengikat di sekitar itu mempengaruhi transkripsi gen. Secara in vitro, fungsi enhancer secara independen dalam suatu orientasi- dan posisi-, tetapi ini tidak jelas apakah hal ini juga benar secara in vivo.

 

Gen respon primer

Gen inducible yang transkripsinya tidak memerlukan sintesis protein baru.

 

Gen respon skunder

Gen inducible yang transkripsinya memerlukan sintesis protein baru (sintesis faktor-faktor transkripsi sering diperlukan untuk aktivasi gen-gen ini)

 

Kompleks SWI/SNF

Suatu kompleks protein ATP-dependent chromatin-remodelling yang awalnya diidentifikasi dalam ragi. Kompleks terkait eksis dalam mamalia dan terlibat dalam remodelling kromatin pada berbagai gen.

Sekuens gamma-activated

Tempat ikatan DNA spesifik untuk homodimer signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) yang memediasi respon terhadap interferon-ɣ.

Interferon-stimulated response elements (ISREs)

Motif DNA umum yang terikat oleh interferon-regulatory factors (IRFs). Elemen-elemen ini awalnya dikenal sebagai IRF enhancers (IRFEs).

Sumber:

Toby Lawrence dan Gioacchino Natoli, 2011, Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity, Nature Reviews: Immunology, volume 11, November, 750-761.


Ke Indonesia Ku Kan Kembali

March 3, 2016

2016-02-03 12.09.33

 Tuntutan menjadi seorang dosen saat ini adalah harus berpendidikan S3 (doktoral), jika tidak ingin tergerus oleh zaman. Saya pun berkeinginan ingin merasakan pendidikan di luar negeri dalam salah satu jenjang pendidikan saya. Alhamdulillah keinginan tersebut dikabulkan oleh Allah SWT sebagai penguasa dan pemilik alam ini. Saat ini saya tercatat sebagai salah satu mahasiswa Ph.D (S3) di salah satu kampus di Belanda, University of Twente, kampus yang juga meluluskan Hadi Susanto, salah satu orang Indonesia yang bersinar di luar negeri. Hadi Susanto (saat ini menjadi Associate Profesor di University of Essex UK), penulis buku “Tuhan Pasti Ahli Matematika” pendidikan S2 dan S3 ditempuh di kampus yang terletak di kota Enschede, salah satu kota di ujung timur negeri kincir angin.

Di kampus ini, saya ditempatkan satu ruangan dengan 3 mahasiswa yang berasal dari Ukraina, Turki, dan Polandia. Mereka terlihat lebih muda daripada saya, karena memang mereka jauh lebih muda daripada saya.. hehehe. Orang-orang Eropa tidak harus menjadi dosen terlebih dahulu jika ingin sekolah S3, dan 3 teman seruangan saya pun demikian, tergolong “free player”, belum terikat dengan instansi manapun.

Etos kerja mereka (seperti kebanyak orang-orang Eropa) sangat efektif dan efisien. Jika waktunya istirahat ya istirahat, jika waktunya bekerja ya bekerja, jika tidak ingin diganggu mereka akan menggunakan headphone-nya. Jika di ruangan tidak mengenakan headphone berarti mereka sedang tidak serius, dan biasanya bisa diajak bicara/diskusi.

Dari beberapa kali diskusi dengan mereka, ada yang menarik ketika sampai pada pembahasan setelah lulus S3, rencana mereka bagaimana. Jawaban dari rekan yang berasal dari Turki dan Ukraina sama, yang Polandia belum sempat mengutarakan rencananya, karena yang dari Polandia ini relatif jarang terlihat di kampus. Teman seruangan yang dari Ukraina dan Turki ternyata sama-sama tidak berkeinginan kembali ke negara asalnya. Mereka cukup kaget ketika saya menjawab dengan mantap bahwa saya pasti akan kembali ke negara asal saya, Indonesia tercinta.

Saya ceritakan kepada mereka bahwa Indonesia itu ibarat surga dunia, banyak daerah yang memiliki keindahan alam yang sangat menakjubkan, sumber daya alamnya luar biasa, perubahan iklimnya tidak seekstrim Eropa, keanekaragaman hayati dan mineralnya sangat melimpah, dan lain-lain. Dengan mantap saya katakan kepada mereka “I will back to Indonesia and I have to develop my country”. Mereka bertanya, “bagaimana Anda akan membangun negara Anda?” saya jawab, “saya dosen, saya akan berusaha menyampaikan dan mentransformasikan ide-ide saya kepada mahasiswa dan berkarya lewat penelitian-penelitian dan pengabdian masyarakat yang bermanfaat bagi bangsa ini”. Mereka bertanya lagi, “bagaimana anda akan mengubah orang-orang tersebut?” saya menjawab, “yang penting saya berusaha menyampaikan dan mempersuasi, apakah orang tersebut berubah atau nggak itu adalah urusan orang tersebut”.

Iya, tanah air tercinta Indonesia yang terbentang dari Sabang sampai Merauke dengan kekayaan alam dan heterogenitas budaya dan sumber daya manusianya sangat layak menjadi negara besar yang disegani di dunia, tentunya ketika masing-masing sumber daya tersebut (alam dan manusia) dikelola dan dimanage dengan baik. Ke Indonesia Ku Kan Kembali…


Sekilas tentang University of Twente

February 26, 2016

2016-02-03 11.30.40

Ketika searching-searching di dunia maya untuk mencari profesor dan universitas yang ingin dituju untuk studi lanjut S3, sempat tertambat di web universitas ini, http://www.utwente.nl, dan di web terlihat ada bidang yang sesuai dengan kajian saya di Indonesia. Ketika ngecek di daftar universitas yang masuk database LPDP, universitas ini pun ada.

Sebelum ketemu dengan Prof. Gert Storm di Jakarta, universitas ini belum terlalu melekat di kepala, yang diingat dari universitas ini adalah gencarnya promosi kampus ini di internet. Dan ketika Prof. Gert Storm mengatakan bahwa beliau mempunyai lowongan mahasiswa Ph.D di University of Twente (UT) saya pun bilang “nggak masalah”.

Seiring berjalannya waktu saya pun bertanya-tanya dalam diri, sebenarnya UT itu universitas swasta apa universitas negeri sih, karena kok sepertinya promosinya gencar banget di internet. Cari-cari di internet belum nemu jawaban, akhirnya pertanyaan itu saya tanyakan kepada mahasiswa Belanda yang kebetulan sedang magang di program internasional FEB Unsoed. Dari Pieter, saya memperoleh jawaban, dia bilang bahwa University of Twente adalah universitas negeri, dia menambahkan hampir semua perguruan tinggi di Belanda adalah berstatus negeri (milik pemerintah).

Dapatlah jawaban pertama tentang status UT, masih ada pertanyaan lagi, jika statusnya negeri kenapa promosi UT sangat gencar di internet? Saya pun menemukan jawabannya setelah saya menjadi mahasiswa Ph.D di sini.
UT dengan salah satu tag line-nya “High Tech Human Touch” berusaha memadukan antara teknologi tinggi dan sentuhan kemanusiaan. UT memiliki fakultas/depatemen/program studi yang mencakup sains eksak, teknologi, dan sains sosial. Salah satunya adalah adanya program studi enterpreneurship (kewirausahaan). Dengan perpaduan enterpreneurship dan computer science, maka tidak heran jika promosi kampus ini di internet relatif sangat gencar.

Beberapa waktu lalu sempat ngobrol dengan salah satu mahasiswa Ph.D di sini, dia bilang bahwa saat ini UT merupakan salah satu universitas yang cukup kaya di Belanda, makanya di tampilan webnya juga ada tulisan “The most enterpeneur university”.

Mahasiswa UT berasal dari hampir seluruh penjuru dunia, yang satu ruangan dengan saya dari Ukraina, Turki, dan Polandia. Yang satu grup riset di bidang Targeted Therapeutics ada yang dari Jerman, India, Belanda, Iran, dan Indonesia tentunya. Saya sempat satu apartemen dengan mahasiswa dari Rumania dan Prancis.
Pernah ngobrol dengan roommate yang dari Rumania, dia bilang bahwa UT merupakan salah satu top universitiy di dunia, untuk mencari nilai bagus di sini nggak mudah, bagaikan mimpi.. tapi dia pernah mendapatkan nilai 9. Jadi nggak salah, kalo UT masuk dalam database kampus dunia di LPDP.

UT terletak di Enschede, dinamakan University of Twente karena Twente merupakan suatu kawasan yang mencakup beberapa kota. Kawasan Twente meliputi beberapa kota antara lain Enschede, Hengelo, Almelo, Deventer, dll. Enschede dikenal sebagai kota di kawasan Twente yang paling ramai. Ibarat di Indonesia, di daerah Jawa Barat terdapat daerah yang dikenal masuk dalam kawasan Parahyangan.