PLGA (Poly lactic-co-glycolic acid) sebagai Penghantar Obat Terkendali yang Biodegradable

September 19, 2016

Sejumlah penelitian telah dilakukan pada penghantaran obat dengan polimer-polimer biodegradable sejak pengenalan mereka sebagai perangkat bedah yang bioresorsible sekitar tiga decade lalu. Diantara semua biomaterial, aplikasi polimer biodegradable poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) menunjukkan potensi yang besar sekali sebagai suatu pembawa penghantaran obat dan sebagai kerangka untuk rekayasa jaringan. PLGA adalah suatu golongan polimer biodegradable yang sudah disetujui oleh FDA (FDA-approved) yang secara fisik kuat dan sangat biocompatible dan telah dikaji secara ekstensif sebagai perangkat penghantaran untuk obat, protein, dan berbagai macam makromolekul seperti DNA, RNA, dan peptide. PLGA paling popular di antara sekian polimer biodegradable yang ada karena pengalaman kliniknya yang panjang, memiliki karakteristik degradasi yang menyenangkan, dan kemungkinan untuk penghantaran obat yang berkelanjutan. Literature terkini menunjukkan bahwa degradasi PLGA dapat diterapkan untuk pelepasan obat berkelanjutan pada dosis yang diinginkan dengan implantasi tanpa prosedur pembedahan. Bahkan, sangat dimungkinkan untuk menyesuaikan sifat fisik secara keseluruhan matriks polimer-obat dengan mengendalikan parameter-parameter yang relevan sepeti berat molekul polimer, rasio lactide terhadap glycolide dan konsentrasi obat untuk mencapai dosis yang dikehendaki dan interval pelepasan bergantung pada jenis obat. Meskipun demikian, potensi toksisitas dari dosis yang berlebih (dose dumping), pelepasan yang inkonsisten dan interaksi obat-polimer memerlukan evaluasi yang detail.

Material biodegradable adalah material yang berasal dari alam atau sintetis dan terdegradasi in vivo, baik secara enzimatis atau non-enzimatis atau keduanya, menghasilkan biocompatible, aman secara toksikologi by-products yang selanjutnya dieliminasi oleh jalur metabolic normal. Jumlah material yang dapat digunakan di dalam atau sebagai tambahan (adjuncts) dalam penghantaran obat terkendali meningkat secara dramatis lebih dari satu decade ke belakang. Kategori dasar biomaterial yang digunakan dalam penghantaran obat dapat diklasifikasikan secara luas sebagai (1) polimer biodegradable sintetis, yang termasuk material-material relative hidrofobik seperti asam α-hidroksi (suatu golongan termasuk poly lactic-co-glycolic acid, PLGA), polianhidrida, dan yang lain, dan (2) polimer yang terjadi secara alami, semacam gula kompleks (hyaluronan, kitosan) dan inorganic (hidroksiapatit). Jumlah material yang digunakan dalam penghantaran obat meningkat akibat beragamnya penyakit, rentang dosis dan kebutuhan khusus yang harus diterapkan. Biokompatibilitas sangat penting, namun biokompatibilitas bukan suatu sifat intrinsic suatu material, tapi tergantung pada lingkungan biologi dan tolerabilitas yang ada sehubungan dengan interaksi jaringan-obat-polimer.

Polyester PLGA adalah kopolimer poly lactic acid (PLA) dan poly glycolic acid (PGA). Poly lactic acid mengandung suatu asimetris α-karbon yang digambarkan sebagai bentuk D atau L dalam stereokimia klasikal dan terkadang sebagai bentuk R dan S, masing-masing. Bentuk enantiomer dari polimer PLA adalah poly D-lactic acid (PDLA) dan poly L-lactic acid (PLLA). PLGA biasanya akronim untuk poly D,L-lactic-co-glycolic acid di mana bentuk D- dan L- asam laktat berada pada rasio yang sama.

Sifat fisikokimia optis aktif PDLA dan PLLA hamper sama. Umumnya, polimer PLA dapat dibuat dalam bentuk yang sangat kristalin (PLLA) atau benar-benar amorf dikarenakan rantai polimer teratur. PGA batal dari setiap gugus sisi metil dan menunjukkan struktur yang sangat kristalin berbeda dengan PLA seperti yang diperlihatkan dalam Gambar 1. PLGA dapat diproses menjadi hampir semua bentuk dan ukuran, dan dapat mengenkapsulasi molekul hampir setiap ukuran. PLGA larut dalam pelarut pada umumnya termasuk pelarut terklorinasi, tetrahidrofuran, aseton atau etil asetat. Di dalam air, PLGA terbiodegradasi oleh hidrolisis ikatan esternya (Gambar 2). Kehadiran gugus sisi metil dalam PLA membuatnya lebih hidrofobik daripada PGA sehingga kopolimer PLGA kaya lactide kurang hidrofilik, kurang menyerap air dan terdegradasi lebih pelan. Disebabkan oleh hidrolisis PLGA, parameter yang biasanya dianggap sebagai deskripsi invarian dari suatu formulasi solid dapat berubah dengan waktu, seperti temperature transisi kaca/glass (Tg), kandungan lembang dan berat molekul. Efek sifat-sifat polimer ini pada laju pelepasan obat dari matriks polimer biodegradable telah dikaji secara luas. Perubahan sifat PLGA selama biodegradasi polimer mempengaruhi laju pelepasan dan degradasi molekul obat yang diinkorporasikan. Sifat fisik PLGA bergantung pada beberapa factor, termasuk berat molekul awal, rasio lactide terhadap glycolide, ukuran perangkat, terpapar terhadap air (bentuk permukaan) dan temperature penyimpanan. Kekuatan mekanik PLGA dipengaruhi oleh sifat-sifat fisik seperti berat molekul dan indeks polidispersitas. Sifat-sifat ini juga mempengaruhi kemampuan diformulasi menjadi perangkat penghantaran obat dan dapat mengendalikan laju degradasi perangkat dan hidrolisis. Studi terkini menunjukkan bahwa jenis obat juga berperan dalam laju pelepasan. Kekuatan mekanik, sifat mengembang, kapasitas mengalami hidrolisis dan selanjutnya laju biodegradasi polimer secara langsung dipengaruhi oleh derajat kristalinitas PLGA, yang selanjutnya bergantung pada jenis dan rasio molar komponen monomer individu dalam rantai kopolimer. PGA kristalin, ketika mengalami ko-polimer dengan PLA, mengurangi derajat kristalinitas PLGA dan sebagai hasilnya meningkatkan laju hidrasi dan hidrolisis. Lazimnya, kandungan PGA yang lebih tinggi mengarah ke laju degradasi yang lebih cepat dengan suatu pengecualian rasio 50:50 PLA/PGA, yang menunjukkan degradasi tercepat. Derajat kristalinitas dan titik leleh polimer secara langsung terkait dengan berat molekul polimer. Tg (glass transition temperature) dari kopolimer PLGA dilaporkan di atas temperatur fisiologis 37°C sehingga seperti kaca secala alami, lalu menunjukkan struktur rantai yang cukup kaku/rigid. Sudah dilaporkan juga bahwa Tg PLGA menurun seiring berkurangnya kandungan lactide di dalam komposisi kopolimer dan dengan penurunan berat molekul. Polimer PLGA yang tersedia secara komersial biasanya dikarakterisasi dalam term viskositas intrinsik, yang terkait langsung dengan berat molekul mereka.

Perangkat khusus penghantaran obat, yaitu PLGA, harus dapat menghantarkan obatnya dengan durasi, biodistribusi, dan konsentrasi yang sesuai untuk efek terapi yang dikehendaki. Oleh karena itu, pentingnya desain, termasuk material, geometri dan lokasi harus menginkorporasikan mekanisme degradasi dan klirens perangkat sebaik obatnya (API/active pharmaceutical ingredients). Biodistribusi dan farmakokinetik PLGA mengikuti suatu profil non-linier dan bergantung dosis (dose-dependent). Lebih jauh, kajian sebelumnya menyarankan bahwa klirens darah dan uptake oleh mononuclear phagocyte system (MPS) mungkin tergantung pada dosis dan komposisi sistem pembawa PLGA. Bahkan, autobiography seluruh tubuh dan eksperimen distribusi kuantitatif mengindikasikan bahwa beberapa formulasi PLGA, seperti nanopartikel, terakumulasi cukup cepat di dalam liver, sumsum tulang, kelenjar getah bening, limpa dan makrofag peritoneal. Degradasi pembawa PLGA cukup cepat pada tahap awal (sekitar 30%) dan nantinya lambat dibersihkan oleh respirasi di paru-paru. Untuk mengatasi keterbatasan ini, beberapa studi telah dilakukan untuk mengkaji peran modifikasi permukaan, menyarankan bahwa inkorporasi surfaktan dapat meningkatkan waktu paruh sirkulasi darah secara signifikan.

 

Referensi:

Hirenkumar K. Makadia dan Steven J. Siegel. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel). 2011 September 1; 3(3): 1377-1397.


Mukoadhesif Mikrokapsul Famotidin: Salah Satu Sistem Penghantaran Obat (2)

February 22, 2010

Sistem penghantaran obat sustained release (SR) secara signifikan dapat meningkatkan kemampuan terapeutik obat.
Polimer memiliki peran kunci dalam pelepasan obat yang diperlambat. Sebagian perkembangan sistem penghantaran obat SR adalah berfokus dalam penggunaan polimer yang didesain khusus struktur makroskopik dan mikroskopik serta fitur kimianya. Sejumlah material polimer alami, semi sintetis, dan sintetis digunakan dalam penghantaran obat yang dikendalikan.

Akhir-akhir ini trend terhadap penggunaan bahan dan produk nontoxic menuntut penggantian bahan aditif sintetik dengan yang alami. Bahan-bahan alami ini telah digunakan secara ekstensif di bidang penghantaran obat untuk memudahkan ketersediaan, efektivitas biaya, ecofriendliness, mampu melakukan modifikasi kimia, berpotensi degradable, dan kompatibel karena asli alami. Oleh karena itu pada penelitian terdahulu dipelajari dan diakui berbagai gum alam seperti agar-agar, guar gum, Chitosan, xanthium, sodium alginate dan gum teratai kacang dan lain-lain potensial untuk aplikasi farmasi dan biomedis.

Sistem penghantaran obat mukoadhesif secara oral dikembangkan dengan beberapa tujuan antara lain: meningkatkan bioavailabilitas, penghantaran yang ditargetkan spesifik ke wilayah tertentu saluran GI, memaksimalkan tingkat absorpsi karena kontak yang baik dengan menyerap membran, meningkatkan perlindungan obat dengan polimer enkapsulasi dan memperpanjang waktu transit sehingga memperpanjang waktu absorpsi.

Salah satu obat yang digunakan sebagai model adalah Famotidin, suatu antagonis reseptor-H2 yang banyak digunakan dalam pengobatan tukak peptik dalam dosis 20 mg b.i.d. Waktu paruh plasma obat (Famotidin) berdasarkan literatur adalah 2,5-3 jam, yang mungkin dapat menimbulkan efek toksik jika penggunaannya diperpanjang.

Sistem penghantaran obat yang dibuat dalam bentuk mikroenkapsulasi dengan pelepasan disesuaikan dibuat menggunakan kombinasi polimer sustained release. Mikrokapsul diformulasikan dengan teknik gelation lubang ionik menggunakan famotidin sebagai model obat dan kombinasi polimer seperti carbopol-934 dan hidroksi propil metil selulosa, carbopol-934 dan natrium karboksi metil selulosa, carbopol-934 dan metil selulosa, carbopol-934 dan guar gum) terhadap carbopol-934 saja. Atribut mikrokapsul yang dievaluasi antara lain ukuran partikel, persentase rendeman/hasil, sifat aliran, Drug Entrapment Efficiency (DEE), morfologi permukaan dengan scanning electron microscopy (SEM), pengukuran sferisitas, persentase kehilangan kelembaban, ketebalan dinding, sifat pemelaran (swelling), profil pelepasan obat in vitro, studi kinetik pelepasan obat dan studi mukoadhesi dengan uji wash off in vitro.

Mikrokapsul mukoadhesif dipersiapkan dengan metode gelation lubang ionik dengan kombinasi polimer seperti carbopol dan HPMC, carbopol dan SCMC, carbopol dan metil selulosa, carbopol dan guar gum, terhadap carbopol saja, dalam rasio polimer obat 1:3 b/b menggunakan famotidin sebagai model obat. Famotidin dibuat mikrokapsul secara metode gelation lubang ionik. Sekitar 200 mg natrium alginate, 100 mg polimer (Pertama carbopol-934 sendirian dan kemudian carbopol-934 bersama polimer lainnya dalam perbandingan 1:1 b/b) dan 100 mg obat yang tersebar dalam 10 mL air dengan pengadukan konstan pada 300 rpm selama 30 menit. Resultan dispersi ditambahkan dengan seksama melalui jarum suntik (17 gages) ke dalam larutan CaCl2 (10% b/v). Maka terbentuk mikrokapsul (rasio 1:3 b/b) terus dijaga selama 30 menit untuk melengkapi reaksi dan setelah itu, mikrokapsul didapatkan dengan filtrasi melalui filter kaca sinter, di bawah kondisi vakum, dikeringkan dalam oven udara panas pada suhu 60°C selama 1 jam.

Komposisi famotidin yang dibuat mikrokapsul mukoadhesif menggunakan kombinasi polimer dalam rasio 1:3 b/b
dirancang dan disiapkan dengan metode gelation lubang ionik. Mikrokapsul yang diperoleh menjadi non agregat.
Persentase hasil didapatkan pada kisaran 67,7 sampai 87,5% dan hasil yang didapatkan memuaskan dalam semua formulasi. Formulasi F3 menunjukkan hasil yang maksimum. Mikroskopi optik mengungkapkan bahwa
semua mikrokapsul yang diperoleh adalah buram, diskrit, dan partikel berbentuk bola dengan permukaan halus yang selanjutnya dikonfirmasi dengan studi SEM. Diameter geometrik mikrokapsul terletak pada kisaran 380,1-723,4 µm.
Drug Entrapment Efficiency (DEE) dari semua formulasi yang dilaporkan memiliki profil tinggi berkisar 30,3-96,7%
mungkin karena menggunakan polimer dalam kombinasi. DEE maksimum ditunjukkan oleh formulasi F3. Bentuk mikrokapsul famotidin sebagaimana dibuktikan dari fotomikrograf scanning elektron berbentuk bola dan
terdistribusi seragam ditunjukkan. Persentase kehilangan kelembaban ditemukan pada kisaran 2,24 sampai 13.26%.
Kandungan kelembaban minimum dijumpai pada formulasi F3. Hasil menjamin bahwa kandungan air kecil
dapat disebabkan oleh keterlibatan air dalam proses dan sifat hidrofilik polimer mukoadhesif. Tetapi diperolehnya pengurangan proporsi air mengindikasikan pengeringannya tepat dan pengerasan secara instan mikrokapsul karena terjadinya gelation yang cepat antara kalsium klorida dan natrium alginate memfasilitasi perilaku penyimpanan formulasi. Mikrokapsul mukoadhesif Famotidin yang dibuat memiliki faktor kebundaran sangat dekat dengan 1,00, yang memastikan kebulatan mereka. Studi permukaan kristal longgar digunakan untuk memperkirakan jumlah kelebihan obat yang menempel pada permukaan mikrokapsul setelah obat terperangkap dengan baik.
Indeks pemelaran (swelling) mikrokapsul diperoleh dengan hasil memuaskan, menunjukkan sifat hidrofilisitas
dari polimer dengan menetapkan dasar bahwa kenaikan indeks pemelaran mungkin tergantung pada
penggunaan kombinasi polimer dalam formulasi. Ketebalan dinding ditemukan tertinggi sebesar 3,888 µm untuk F2 jika dibandingkan terhadap formulasi lain. Ketebalan dinding mikrokapsul terutama dibangun oleh kandungan polimer dalam formulasi.

Secara in vitro, semua formulasi mikrokapsul ditemukan melepaskan famotidin secara terkontrol untuk waktu yang lama di atas 9 jam. Di antara semua formulasi, F3 ditemukan melepaskan Famotidin dalam cara yang terkontrol dengan konstan selama jangka waktu yang diperlama. Untuk menggambarkan kinetik pelepasan obat dari mikrokapsul, data pelepasan dianalisis menurut persamaan kinetik yang berbeda. Data pelepasan dari semua formulasi kecuali F1 dan F5 mengikuti kinetika order nol menunjukkan profil pelepasan yang konstan, independen dari variasi formulasi. Pelepasan obat dari formulasi F1 dan F5, memiliki pola pelepasan difusi terkontrol yang tergantung pada konsentrasi polimer
yang memperlambat pelepasan, yang mengikuti kinetika model akar kuadrat Higuchi. Semua formulasi melepaskan obat dengan difusi mengikuti mekanisme transport Fickian (n <0,5) kecuali formulasi F5, yang mengikuti mekanisme transport non-Fickian (n> 0,5). Verifikasi statistik dengan metode ANOVA satu arah membuktikan fakta bahwa data pelepasan obat ditemukan signifikan pada tingkat signifikansi 5% (p<0,05).  Urutan sifat mukoadhesi di antara semua formulasi yang ditemukan adalah F1> F2> F3> F4> F5. Formulasi F1, F2 dan F3, menunjukkan bioadhesi yang baik.

Kesimpulan
Formulasi F3 berisi rasio obat:polimer 1:3 dengan kombinasi polimer carbopol-934 dan SCMC didapati menjadi
formulasi mikrokapsul terbaik, berkaitan dengan semua sifat yang dievaluasi. Desain formulasi baru memfasilitasi optimisasi dan keberhasilan pengembangan formulasi mikrokapsul famotidin. Berdasarkan data, dapat disimpulkan bahwa pilihan kombinasi polimer sebagai ganti polimer tunggal merupakan strategi yang efektif untuk perancangan dan pengembangan mikrokapsul mukoadhesif famotidin untuk tujuan kemudahan, reproducible, efektivitas biaya, dan metode yang membuktikan potensinya yang aman dan efektif untuk obat oral dengan terapi penghantaran yang dikontrol.


Referensi:

Bhabani S Nayak, Sunil K Ghosh, and Tripati B Patro, 2009, Preparation and Characterization of Famotidine Microcapsule Employing Mucoadhesive Polymers in Combination to Enhance Gastro Retention for Oral Delivery, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol. 1, Issue 2, Oct-Dec.


Mukoadhesif: salah satu sistem penghantaran obat (1)

February 16, 2010

Pada awal tahun 1980-an, konsep adhesif mucosal atau mukoadhesif mulai dikenalkan dalam system penghantaran obat terkendali.  Mukoadhesif adalah polimer sintetik atau alam yang berinteraksi dengan lapisan mucus yang menutupi permukaan epithelial-permukaan dan molekul musin yang merupakan konstituen utama dari mucus.

Sistem penghantaran obat mukoadhesif memperpanjang waktu tinggal sediaan di lokasi aplikasi atau memperpanjang waktu absorbsi dan memfasilitasi kontak yang rapat antara sediaan dengan permukaan absorpsi sehingga dapat memperbaiki dan/atau meningkatkan kinerja terapi obat.  Dalam beberapa tahun terakhir banyak sistem penghantaran obat mukoadhesif telah dikembangkan untuk penggunaan oral, buccal, nasal, rektal, dan rute vagina untuk efek sistemik dan lokal.

Adhesi dapat didefinisikan sebagai ikatan yang dihasilkan oleh kontak antara adhesif sensitif-tekanan dan permukaan.
The American Society of testing and materials mendefinisikan sebagai keadaan di mana dua permukaan yang diadakan bersama oleh gaya antarmuka, yang dapat terdiri dari gaya-gaya valensi, aksi atau keduanya saling terkait.

Dalam sistem biologis, bioadhesi dapat dibedakan menjadi empat jenis:
1. Adhesi sel yang normal pada sel normal lain.
2. Adhesi sel dengan zat asing.
3. Adhesi sel yang normal terhadap sel patologis.
4. Adhesi suatu adhesif/perekat terhadap zat biologis.
Untuk tujuan penghantaran obat, istilah bioadhesi menyiratkan pelengkap sistem pembawa obat menuju lokasi biologis yang spesifik. Permukaan biologis dapat menjadi jaringan epitel. Jika tambahan perekat adalah sebuah lapisan mukus, fenomena ini disebut sebagai mukoadhesi. Bioadhesi dapat dimodelkan setelah tambahan bakteri menuju permukaan jaringan, dan mukoadhesi dapat dimodelkan setelah pelekatan mukus pada jaringan epitel.

Mekanisme mukoadhesi
Bioadhesi merupakan fenomena yang tergantung pada sifat bioadhesive. Tahap pertama melibatkan kontak yang rapat antara bioadhesif dan membran, baik dari permukaan bioadhesif yang memiliki pembasahan bagus,
maupun dari pengembangan bioadhesif. Pada tahap kedua, setelah diadakan kontak, penetrasi bioadheshif ke dalam
celah-celah permukaan jaringan atau antarrantai dari bioadhesive dengan mukus yang terjadi. Pada tingkat molekuler, mukoadhesi dapat dijelaskan berdasarkan interaksi molekul. Interaksi antara dua molekul terdiri dari daya tarik dan daya tolak. Interaksi daya tarik muncul dari gaya Van der Walls, daya tarik elektrostatik, ikatan hidrogen, dan interaksi hidrofobik. Interaksi daya tolak terjadi karena tolakan elektrostatik dan tolakan steric.
Untuk terjadi mukoadhesi, interaksi daya tarik harus lebih besar daripada tolakan non-spesifik.

3 kategori utama aplikasi sediaan mukoadhesif dalam system penghantaran obat adalah:

  1. Memperlama waktu tinggal (kontak). Kemungkinan ini telah diteliti secara intensif untuk system penghantaran/pelepasan obat terkendali yang diberikan secara oral dan rute pemberian okuler.
  2. Kontak intensif dengan membrane pengabsorpsi. Tablet mukoadhesif atau laminat menunjukkan sifat pelepasan obat yang menguntungkan jika digunakan melalui rute bukal.Sediaan dalam bentuk partikel mikro (micro particles) sudah berhasil digunakan pada aplikasi obat melalui nasal. Selain itu, terbuka juga peluang untuk memberikan obat secara rectal dan vaginal.
  3. Lokalisasi system penghantaran obat. Dalam beberapa kasus, obat secara preferensial diabsorpsi pada daerah tertentu (spesifik) dari saluran cerna yang juga dinamakan jendela absorpsi (absorption window).

Faktor-faktor yang mempengaruhi mukoadhesi:

  1. Faktor-faktor yang terkait polymer: berat molekul; Konsentrasi polimer aktif; Fleksibilitas rantai polimer; konfirmasi spacial; pengembangan
  2. Faktor-faktor yang terkait lingkungan: pH polimer-antarmuka substrat; kekuatan terapan; awal waktu kontak
  3. Faktor fisiologis: kondisi musin; kondisi penyakit

Referensi:

G.S. Asane, Kiran B.Aher, Deyendra K. Jain, Sanjay G. Bidkar, 2007, Mucoadhesive Gastro Intestinal Drug Delivery System: An Overview, Pharmaceutical Review, 01/01/2007

Goeswin Agoes, 2008, Sistem Penghantaran Obat Pelepasan Terkendali, Penerbit ITB, Bandung.